Нові клінічні випробування спробуйте неортодоксальні способи боротьби з хворобою Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера вражає приблизно 5 мільйонів людей у ​​США і спричиняє руйнівну втрату когнітивних функцій через накопичення білків бета-амілоїду та тау в мозку. Попередні зусилля для боротьби з цією хворобою були зосереджені на розробці препаратів, націлених на бета-амілоїд, але досі такі методи лікування не мали успіху у пацієнтів. В даний час кілька нових захоплюючих підходів до лікування Альцгеймера апробовуються в ході клінічних випробувань у США та Європі. Ці випробування дозволять оцінити ефективність противірусного препарату, який зазвичай використовується для лікування герпесу, та нової вакцини, яка виробляє антитіла проти білка тау.

Хвороба Альцгеймера була вперше виявлена ​​в 1906 році і є найпоширенішою причиною деменції, що спричиняє 60–70 відсотків випадків деменції. Альцгеймер переважно вражає людей похилого віку, однак приблизно 5 відсотків випадків стосуються раннього захворювання (до 65 років). Переважними симптомами хвороби Альцгеймера є втрата пам’яті та інших інтелектуальних можливостей, що повинно бути досить сильним, щоб перешкоджати повсякденному функціонуванню. Перепади настрою та поведінкові труднощі також є переважними симптомами. У міру прогресування захворювання на рухові функції також може впливати, гальмуючи здатність пацієнтів говорити, ковтати і навіть ходити. Уражені особини, як правило, виживають від 4 до 20 років після того, як їх симптоми стають помітними для інших, середній час виживання становить 8 років.

Дослідження причин розвитку хвороби Альцгеймера показали, що два білки, бета-амілоїд і тау, відіграють ключову роль у порушенні нервових процесів, що лежать в основі пам’яті та інших когнітивних здібностей. Зазвичай бета-амілоїд діє для боротьби з окислювальним стресом, регулює транспорт холестерину та бореться з бактеріями в мозку. Однак при хворобі Альцгеймера бета-амілоїд надмірно продукується. Надлишок білка утворює грудочки або бляшки навколо нейронів, які можуть перешкоджати передачі нервових імпульсів. Тау міститься в великій кількості в нейронах і зазвичай діє для стабілізації клітинних білків, які називаються мікротрубочками в нейронних аксонах. При хворобі Альцгеймера утворюються дефектні форми тау, які часто містять велику кількість приєднаних фосфатних груп, які називаються гіперфосфорильованими тау. Дефектний тау не стабілізує мікротрубочки, а натомість зв’язується разом у нерозчинні агрегати або “клубки” білка. Накопичення цих нейрофібрилярних клубків всередині нейронів у поєднанні з амілоїдними бляшками, що оточують нейрони, порушує клітинну комунікацію в мозку.

Сучасна терапія Альцгеймера включає препарати, що лікують симптоми деменції шляхом регулювання рівня нейромедіаторів; однак жодне з цих методів лікування безпосередньо не стосується причини захворювання. Дослідження спрямовані на пошук препарату, який може запобігти накопиченню бляшок, перешкоджаючи синтезу та агрегації бета-амілоїдів. На жаль, незважаючи на багатообіцяючі доклінічні дані досліджень на тваринах, ці препарати не дали результатів у людей або мали руйнівні побічні ефекти. Наприклад, одна анти-бета-амілоїдна вакцина спричинила менінгоенцефаліт або запалення мозкової тканини та навколишніх мембран. Цей побічний ефект міг виникнути внаслідок реакції вакцини на бета-амілоїд, який зазвичай присутній у стінках судин. Такі серйозні побічні ефекти стали причиною припинення дослідження, і згодом дослідники звернули свою увагу на інші можливі методи лікування.

Дослідницька група під керівництвом Уго Левгейма з Департаменту громадської медицини та реабілітації та підрозділу гериатричної медицини Університету Умео в Швеції проводить перше клінічне дослідження, присвячене вивченню впливу вірусу герпесу на хворобу Альцгеймера. Раніше група Левгейма показала, що зараження вірусом герпесу корелювало з підвищеним ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. Люди, які позитивно оцінили наявність антитіл, пов’язаних з реактивованою формою вірусу простого герпесу типу 1 (HSV-1 анти-IgM), мали подвійний ризик розвитку Альцгеймера. Таким чином, дослідники припустили, що сигнальні шляхи мозку, активовані вірусом, можуть спровокувати захворювання, і навпаки, що противірусні препарати можуть змінити симптоми захворювання.

В даний час дослідження VALZ-Pilot набирає учасників хвороби Альцгеймера для вивчення наслідків дії Валацикловіру, що продається під торговою маркою Valtrex, препарату, який зазвичай призначається для лікування генітального герпесу, герпесу та оперізуючого лишаю. Тридцять шість учасників отримають чотири тижні лікування наркотиками. Будуть досліджені маркери в спинномозковій рідині, щоб оцінити вплив препарату на кілька параметрів хвороби Альцгеймера, включаючи рівень білка тау. Підгрупа суб’єктів також пройде аналіз томографії позитивної емісійної томографії (ПЕТ). Використовуючи індикатор, який накопичується в клітинах з активною герпетичною інфекцією, ця методологія потенційно може виявити цю інфекцію в мозку хворих на Альцгеймера.

Другим новим підходом до лікування хвороби Альцгеймера, очолюваним Петром Новаком та його колегами з Інституту Каролінської у Швеції, є створення вакцини, спрямованої на білок тау. Попередні методи лікування вакциною проти Альцгеймера, які до цього часу виявилися невдалими, були зосереджені лише на бета-амілоїді. Нова вакцина AADvac1 спонукає організм виробляти антитіла проти тау. Сподіваємося, вироблення антитау антитіл направить імунну систему на очищення білка тау з клітин мозку, подібно до того, як він бореться з вірусами та бактеріями.

Розробка вакцини тау була непростою; тау - це білок, який також міститься у здоровому мозку, і, таким чином, виведення “здорового тау” вакциною може мати негативні побічні ефекти. Дослідники порівняли відмінності у структурі здорових та патологічних білків тау та виявили те, що вони називають "ахілесовою п’яткою" аномального білка. Потім вони змогли створити вакцину, яка визнає цю особливість аномального білка, надаючи специфічність лікування для хвороботворного тау.

Наразі вакцина AADvac1 перебуває у фазі 1 клінічних випробувань, яка передбачає введення препарату здоровим добровольцям для оцінки побічних ефектів, але не стосується ефективності. На сьогодні жодних серйозних побічних ефектів не спостерігалось, і добровольці відчували лише незначні реакції в місці ін’єкції, подібні до інших типів вакцин. Відсутність побічних ефектів - перспективний перший крок. Більше того, випробування також продемонструвало ефективність препарату для викликання імунної відповіді, що є критичним фактором для його успіху. Ці багатообіцяючі попередні дані дають вкрай необхідну надію для пацієнтів з хворобою Альцгеймера та їх сімей.

ЛІТЕРАТУРА

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Відкриття хвороби Альцгеймера. Діалоги Clin Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Марчіані Д. (2016) Ретроспективний аналіз прогресу вакцини проти хвороби Альцгеймера - Критична потреба в нових стратегіях розвитку. J Нейрохім. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Новак P, RSchmidt R, Концекова E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) Безпека та імуногенність тау-вакцини AADvac1 у пацієнтів із хворобою Альцгеймера: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази 1. Ланцетова неврологія. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Реактивована інфекція простого герпесу збільшує ризик хвороби Альцгеймера. Альцгеймера дементу. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Ця гостьова стаття спочатку з’явилася у відзначеному нагородами блозі у галузі охорони здоров’я та науки та спільноті, присвяченій мозку, BrainBlogger: Targeting Alzheimer’s: New Unorthodox Approaches.