Дослідження миші робить великий крок до швидкодіючих антидепресантів

У новому дослідженні вперше було описано, як СІЗЗС ініціюють свою дію, націлюючись на певний тип нервових клітин. Висновки, опубліковані минулого тижня в журналіНейрон, може забезпечити шлях до нових антидепресантів, який буде не тільки безпечнішим у використанні, ніж існуючі, але і діятиме швидше.

Протягом останніх 30 років таблетки, такі як Prozac або Zoloft - разом відомі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або СІЗЗС - пропонували мільйонам людей спосіб скинути важкий плащ депресії.

Ці ліки були розроблені для збільшення доступу нервових клітин до серотоніну, хімічної речовини, яка допомагає мозку регулювати певні емоції. Проте дослідники досі не знають, як саме ці ліки працюють для регулювання хибної хімії мозку або як зробити їх ефективнішими.

Доктор Люсіан Медріхан, який керував дослідженням, пояснює, що хоча існуючі СІЗЗС можуть спричинити помірний ефект протягом годин або навіть хвилин, більшість людей насправді не починають відчувати себе краще, поки вони не вживали наркотики протягом значної кількості часу. Медріхан - науковий співробітник лабораторії невролога та лауреата Нобелівської премії доктора Пола Грінгарда.

Затримка дії є головним недоліком, коли мова йде про лікування клінічної депресії. Препарати можуть також спричинити широкий спектр незручних побічних ефектів, включаючи нудоту, запаморочення, збільшення ваги та сексуальну дисфункцію.

Дослідники кажуть, що основна ідея СІЗЗС відносно проста. Коли нейрон вивільняє серотонін, щоб сигналізувати про іншу клітину, він, як правило, реабсорбує надмірну кількість нейромедіатора, не даючи йому затримуватися в просторі, де дві нервові клітини стикаються.

Препарати заважають цьому етапу зачистки, по суті, подовжуючи сигнал. Однак те, що відбувається далі, було важким горіхом для неврологів через внутрішню складність мозку.

Принаймні 1000 типів нейронів потенційно можуть вплинути на сплеск серотоніну, і всі вони не реагують однаково -
наприклад, деякі спрацьовують, тоді як інші заспокоюються.

"Це тому, що в різних нейронах присутній 14 типів рецепторів серотоніну в різних комбінаціях", - сказав д-р Йотам Сагі, старший науковий співробітник лабораторії Грінгарда. Те, як клітина реагує на нейромедіатор, залежить від конкретної сосиски рецепторів, які він несе.

Сагі та Медріхан вирішили визначити найбільш ранні молекулярні етапи, за допомогою яких СІЗЗС стримують депресію. Щоб звузити свої пошуки, вони відточили область мозку, відому як зубчаста звивина, і певну групу клітин, що називаються нейронами, що експресують холецистокінін (CCK), на які, як вони підозрювали, впливали індуковані SSRI зміни серотоніну.

За допомогою методики, що називається очищення спорідненості до рибосом, розробленої в Рокфеллері Натаніелем Хайнцем і Грінгардом, Сагі зумів ідентифікувати рецептори серотоніну, присутні в клітинах CCK.

«Ми змогли показати, що один тип рецепторів, який називається 5-HT2A, важливий для довгострокового ефекту СІЗЗС, - каже він, - тоді як інший, 5-HT1B, опосередковує ініціювання їх ефекту».

Потім Медріхан влаштував серію хитромудрих експериментів, щоб перевірити, чи зможе він імітувати відповідь SSRI, маніпулюючи нейронами CCK у живих мишей.

Він придушив активність цих клітин за допомогою хемогенетики - техніки, що дозволяє вмикати або вимикати нервові клітини за бажанням, і розміщував панелі крихітних електродів всередині мозку миші. Потім він стежив за стрільбою інших нейронів в зубчастій звивині.

"Лише п'ять років тому це дослідження було б неможливим", - сказав він щодо методів.

Результати були безпомилковими: коли нейрони CCK миші були загальмовані, загорілися ті самі нервові шляхи, що опосередковують реакції на СІЗЗС. Націлюючись на ці клітини, вчені, мабуть, відтворили прискорену реакцію, подібну до Прозака, без самого препарату.

Вони також проводили поведінкові експерименти, розміщуючи мишей у басейні та контролюючи їхні моделі плавання.

Після короткого замовчування нейронів CCK поведінка цих тварин, які не отримували жодних наркотиків, була схожа на поведінку інших мишей після лікування Прозаком: вони плавали із тривалою родзинкою.

Грінгард каже, що дослідження вирішує важливе питання в цій галузі. "Багато різних типів синапсів у мозку використовують серотонін як нейромедіатор", - сказав він.

"Основним питанням було визначити, де в безлічі нейронів антидепресанти ініціюють свою фармакологічну дію".

Результати, які визначають нейрони нейрону CCK в зубчастій звивині як місце, що цікавить, сприятимуть розумінню вченими того, як працюють антидепресанти СІЗЗС, і "також повинні сприяти розробці нових класів сильнодіючих та селективних препаратів", сказав Грінгард.

Така майбутня терапія, мабуть, діятиме швидше, ніж існуючі СІЗЗС, а також може спричинити менше побічних ефектів.

Джерело: Університет Рокфеллера