Запобігання загибелі клітин при хворобі Альцгеймера

Вчені сподіваються розробити метод протидії загибелі нервових клітин при хворобі Альцгеймера.

Група під керівництвом професора Бернда Рейфа з Технічного університету Мюнхена, Німеччина, уважніше розглянула білки, звані бета-амілоїдами, які злипаються, утворюючи довгі фібрили або клубки, які спричиняють загибель нервових клітин у міру розвитку захворювання.

Для того, щоб запобігти злипанню цих білків, вчені використовували невеликі білки теплового шоку, інше сімейство білків, що виробляються клітинами в стресових умовах. Ці білки теплового шоку показали в тестах, щоб приєднатися до деформованих білків, перш ніж вони злипаються і допоможуть відновити їх належну форму.

Вчені застосували процедуру, яка називається твердотільною ядерно-магнітно-резонансною спектроскопією (твердотільний ЯМР), щоб виявити ділянки білків теплового шоку, звані альфа-B-кристаліном, які приєднуються до бета-амілоїду. Але цей процес складний, оскільки альфа-B-кристалін існує у різних різних формах, які постійно міняються місцями.

"Крім того, він має велику молекулярну масу", - сказав Рейф. "Ці фактори дуже ускладнюють структурний аналіз".

Оскільки процес є настільки складним, за словами команди, це "перший аналіз прямої структури білка теплового удару під час взаємодії з партнером, що зв’язує". Незважаючи на труднощі, команда виявила, що крім запобігання утворенню фібрил бета-амілоїдами, білки теплового шоку також "ущільнюють" існуючі фібрили, так що подальші бета-амілоїди не можуть накопичуватися.

Хоча роль цих білків у нейродегенеративних захворюваннях ще не зафіксована, вони вже розглядаються як агенти нових ліків. Це представляє "нову область застосування для цього універсального помічника", - каже команда. Невеликі білки теплового шоку - це "перспективний новий підхід, який можна застосувати у лікуванні нейродегенеративних захворювань", вважають вони.

Команда планує провести подальші дослідження в області альфа-B-кристаліну, який пов'язує типи білків, які, на відміну від бета-амілоїду, злипаються в невпорядкованому порядку. Їх роботи опубліковані в журналі Природа Структурна молекулярна біологія.

Окремий білок теплового шоку, який називається білком теплового шоку 70 (HSP70), був предметом багатьох досліджень. Команда з Університету Циндао в Китаї переглянула висновки на сьогоднішній день. Вони кажуть: "HSP70 привертає велику увагу у всьому світі, оскільки він відіграє вирішальну роль у запобіганні неправильному формуванню білка при хворобі Альцгеймера".

Вони пояснюють, що HSP70 присутній майже у всіх частинах людської клітини, де захищає білки від неправильного складання та відновлює пошкоджені білки. У лабораторних тестах клітини головного мозку, запрограмовані на вироблення додаткового HSP70, не показали аномального згортання бета-амілоїдів, яке викликає хворобу Альцгеймера.

Крім того, HSP70 допомагає запобігти збільшенню швидкості загибелі клітин головного мозку в тканинах після смерті від осіб з хворобою Альцгеймера. Ця підвищена загибель клітин обумовлена ​​накопиченням бета-амілоїдів та окислювальним стресом. Загалом існує два основних способи використання HSP70 для лікування хвороби Альцгеймера: підвищення рівня власного рівня HSP70 в організмі або підвищення рівня HSP70 за допомогою ліків.

Експерти пишуть: "Численні дослідження показали, що HSP70 може придушити прогресування хвороби Альцгеймера. Таким чином, орієнтація на HSP70 може представляти перспективну стратегію лікування хвороби Альцгеймера ".

Однак перед вживанням білків теплового шоку з пацієнтами необхідно подолати деякі обмеження. Наприклад, ефекти прийому HSP70 непередбачувані, оскільки відповідна доза невідома.

"Загалом, для повного з'ясування ролі HSP70 у хворобі Альцгеймера будуть потрібні подальші дослідження", - пише дослідницька група Циндао. Але: "Це може принести надію врешті перемогти хворобу Альцгеймера".

Експерти з Університету Катанії (Італія) погоджуються. Професор Вітторіо Калабрезе та його колеги заявляють: «Як одне з найважливіших нейродегенеративних розладів хвороба Альцгеймера - це прогресуючий розлад із зниженням когнітивних здібностей та пам’яті, втратою мови, змінами особистості та втратою синапсу.

«З урахуванням дедалі більшого старіння населення Сполучених Штатів, за прогнозами, кількість хворих на хворобу Альцгеймера досягне 14 мільйонів у середині 21 століття за відсутності ефективних заходів. Це створить величезний економічний та особистий тягар для жителів цієї країни ".

Команда додає, що зараз є вагомі докази того, що такі фактори, як порушений метаболізм білка, є центральними для хвороби Альцгеймера. На їх думку, підвищення рівня HSP70 є одним з потенційно успішних підходів.

На сьогодні вчені з університету Нью-Йорка працюють над найкращими способами випробування ліків для підвищення рівня HSP70 в організмі, щоб усунути аномальний бета-амілоїд. Вони повідомляють, що "спроби націлити деякі з цих білків теплового шоку досі були безуспішними, тоді як інші зараз перебувають на різних стадіях розвитку".

Зусилля для визначення потенціалу HSP70 включають цілий ряд лабораторних тестів із використанням посівів ссавців, дріжджів або бактерій. Команда працює над створенням нового методу, який може продемонструвати ефект HSP70, з метою ефективного визначення найкращої рецептури для клінічних випробувань на людях.

Список літератури

Майнц, А. та ін. Chaperone alpha B-Crystallin використовує різні інтерфейси для захоплення аморфного та амілоїдного клієнта. Природа Структурна молекулярна біологія, 12 жовтня 2015 р. Doi: 10.1038 / nsmb.3108

Lu, R. C. та співавт. Білок теплового шоку 70 при хворобі Альцгеймера. BioMed Research International, 6 листопада 2014 р. Doi: 10.1155 / 2014/435203

Даттіло, С. та ін. Білки теплового шоку та гормезис у діагностиці та лікуванні нейродегенеративних захворювань. Імунітет та старіння. 4 листопада 2015 р. Doi: 10.1186 / s12979-015-0046-8

Repalli, J. та Meruelo, D. Скринінгові стратегії для виявлення модуляторів HSP70 для лікування хвороби Альцгеймера. Дизайн, розробка та терапія ліків. 7 січня 2015 р. Doi: 10.2147 / DDDT.S72165