Небезпека впливу свинцю на внутрішньоутробний нейророзвиток

Протягом пренатального періоду плід починає формувати одну з найскладніших структур в природі - мозок людини. Цей процес називається нервовим ембріогенезом, і він являє собою один із найскладніших процесів у пренатальному житті. Процес залежить від жорсткої регуляції поведінки клітин, з яких складається мозок. Нейронні стовбурові клітини (НСК) відіграють ключову роль у розвитку ембріонального мозку.

НСК потребують особливого середовища, щоб мати можливість виконувати свою функцію в нервовому ембріогенезі, створюючи нові клітини для заселення нервової системи. Однак у деяких випадках шкідливий вплив навколишнього середовища може призвести до ненормальної поведінки НБК. Внутрішньоутробний вплив свинцю є одним із таких шкідливих впливів, який може перекрити механізми боротьби з пошкодженнями клітин НБК. Як результат, можуть вражатися процеси, що регулюються НБК у нервовому ембріогенезі, часто приводячи до розладів нейророзвитку.

Після запліднення з однієї клітини утворюється маса клітин, а згодом ця маса ділиться на кілька шарів, з яких беруть початок усі структури людського тіла. Це також стосується центральної нервової системи. Він походить від одного з шарів, який утворює нервову трубку, попередник мозку, стовбура мозку та спинного мозку. Спочатку нервова трубка досить мала, але завдяки створенню нових клітин з НБК вона поступово збільшується. Пізніше клітини нервової трубки спеціалізуються на різних функціях, змінюючи свої клітинні та біохімічні характеристики. Очевидно, якщо на будь-якому з цих етапів щось піде не так, можуть статися порушення мозкового розвитку.

Свинець був частиною людської цивілізації протягом тривалого періоду часу. Однак лише нещодавно почали з'являтися механізми, за допомогою яких свинець спричиняє негативні наслідки для здоров'я. Свинець особливо шкідливий для НБК, навіть коли вплив мінімальний. Дуже мінімальний внутрішньоутробний вплив свинцю пов’язаний із зниженням рівня IQ, агресивністю та іншими проблемами. Дослідження також показали, що пренатальний вплив на свинець приносить більше шкоди, ніж вплив у постнатальний період. Ці висновки пов’язані з механізмами клітинного ураження НСК свинцем. Запропоновані механізми впливають на основні клітинні функції, що призводять до збільшення активних форм кисню (АФК) та змін у метилюванні ДНК.

Реактивні форми кисню - це молекули, які зустрічаються в природі в результаті клітинного дихання. Однак під час патологічних станів їх рівень може значно зрости. Хронічна інтоксикація свинцем призводить до збільшення АФК за допомогою декількох механізмів. Серед них є прямий вплив іонів свинцю на білки, що регулюють рівень АФК. Крім того, свинець може підвищувати рівень АФК опосередковано через взаємодію з амінолевуліновою кислотою, біохімічним попередником для компонентів гемоглобіну. АФК можуть пошкодити різні структури в клітині, і, роблячи це, створюють ще більше АФК. Крім того, АФК беруть участь у клітинній сигналізації про смерть та інших клітинних реакціях.

Метилювання ДНК - один із механізмів регулювання експресії генів, а регуляція експресії генів - одна з основ клітинної диференціації. Було показано, що вплив свинцю призводить до зміни метилювання ДНК, що, в свою чергу, пов'язане з пригніченням диференціації NSC. За допомогою механізмів, які досі не відомі, свинець викликає зміни в структурах метилювання, близьких до генів, сильно пов'язаних з нейрональною диференціацією.

Клітини не залишаються пасивними під час цих процесів. Як і інші клітини, НБК мають механізм, за допомогою якого вони протидіють багатьом із цих шкідливих подій. Одне з останніх досліджень вивчало процес, що включає білок Nrf2.

Nrf2 безпосередньо пов’язаний із захисним механізмом NSC від окисного стресу, спричиненого впливом свинцю. Nrf2 пов'язаний з білком KEAP1 у цитоплазмі. Коли рівні АФК зростають, Nrf2 відокремлюється від KEAP1, мігрує до ядра і зв’язується зі специфічними ділянками ДНК, званими елементами антиоксидантної відповіді (ARE).Після зв’язування Nrf2 ARE активують експресію своїх цільових генів, що кодують різні білки, що відповідають за детоксикацію клітинної АФК.

Крім того, нещодавно було виявлено нову мішень Nrf2, білок SPP1. SPP1 має особливе значення для ураження NSC, оскільки він був пов'язаний з нейропротекторними властивостями шляхом досліджень in vitro та через асоціацію мутацій у послідовності кодуючих генів з неврологічними захворюваннями. Ці ефекти є результатом сигнального механізму, що включає антиапоптотичний та проліферативний процес. Процес призводить до компенсаторних реакцій на приведення гальмування проліферації НБК. В результаті SPP1 було запропоновано як захисний медіатор нейротоксичності при впливі свинцю.

Багато хвороб виникають внаслідок надмірного пошкодження клітин, до якого клітини не здатні пристосуватися. Це стосується НСК, де основні процеси нейророзвитку можуть бути змінені токсичністю свинцю. Хоча НБК оснащені захисними механізмами, вони часто недостатньо потужні, щоб протидіяти шкідливому впливу навколишнього середовища. У таких випадках відбуваються зміни нервового ембріогенезу, проліферації та диференціації. Конкретні зміни, що призводять до певних неврологічних проявів, ще потребують детального вивчення.

Наше вдосконалене розуміння шкідливого впливу свинцю на пренатальний нейророзвиток вимагає підвищеної уваги, щоб уникнути впливу майбутніх матерів на цей токсичний елемент. Вважається, що мільйони вагітних жінок у всьому світі регулярно зазнають високих концентрацій свинцю в їжі та питній воді. Це часто впливає на здоров’я підростаючого покоління у багатьох країнах світу.

Список літератури

Пітер Дж. Вагнер, Парк Хе-Рюнг, Чжаосі Ван, Рорі Кіршнер, Йонгюе Вей, Лі Су, Кірсті Стенфілд, Томас Р. Гіларте, Роберт О. Райт, Девід К. Крістіані та Куан Лу (2016) In Vitro Effects of Посібник щодо експресії генів у нервових стовбурових клітинах та асоціацій між регульованими генами та когнітивними показниками у дітей. Перспектива охорони здоров'я навколишнього середовища; DOI: 10.1289 / EHP265

Темпл С. (2001) Розвиток нервових стовбурових клітин. Nature 414 (6859): 112-7. DOI: 10.1038 / 35102174

Senut MC, Sen A, Cingolani P, Shaik A, Land SJ, Ruden DM (2014) Вплив свинцю порушує глобальне метилювання ДНК в людських ембріональних стовбурових клітинах і змінює їх нейрональну диференціацію. Toxicol Sci. 139 (1): 142-61. DOI: 10.1093 / toxsci / kfu028

Seiji Ishii та Kazue Hashimoto-Torii (2015) Вплив пренатального екологічного стресу на розвиток кори. Спереду. Клітинка. Невроски. 9: 207. DOI: 10.3389 / fncel.2015.00207

Ця гостьова стаття спочатку з’явилася у відзначеному нагородами блозі охорони здоров’я та науки та спільноті, присвяченій мозковій тематиці, BrainBlogger: Як результати пренатального впливу на свинцеві захворювання страждають від нервово-розвитку.