У дослідженні миші бляшки, пов’язані з майже знищеною хворобою Альцгеймера
На думку дослідників, сполуками є амілоїдні бета-або А-бета-пептиди; пептиди - це білки, але меншої довжини.
Коли А-бета-пептиди накопичуються в надмірній кількості в мозку, вони можуть утворювати бляшки, які є відмінною рисою хвороби Альцгеймера.
«Ці миші є моделями для найбільш агресивної форми хвороби Альцгеймера і виробляють найбільшу кількість А-бета-пептидів. Це 90-відсоткове зниження є найбільшим падінням рівня А-бета, про яке повідомлялося до цього часу при обробці моделей тварин за допомогою наркотиків або генетичних маніпуляцій ”, - сказала Сун Ок Йон, доктор філософії, доцент кафедри молекулярної та клітинної біохімії в штаті Огайо Університет та провідний автор дослідження.
Ключовим фактором зменшення А-бета-пептидів була елімінація ферменту jnk3, згідно з дослідженням.
Цей фермент стимулює білок, що продукує А-бета-пептиди, припускаючи, що коли активність jnk3 висока, продукція А-бета-пептиду збільшується, що збільшує шанси їх накопичення та утворення в бляшки.
Jnk3 - фермент, який модифікує цільові білки, змінюючи білкові властивості. Білок-попередник амілоїду (APP), який виробляє А-бета-пептиди, вже був модифікований в мозку хвороби Альцгеймера. Юн та її колеги також виявили, що jnk3 модифікує APP, що призводить до стимуляції вироблення А-бета-пептиду.
Хоча хвороба Альцгеймера вражає понад 5 мільйонів американців, її причина залишається невідомою. Незважаючи на те, що вчені досі не визначили, чи присутні в бляшках А-бета-пептиди викликають хворобу Альцгеймера або формуються як наслідок захворювання, бляшки пов’язані з прогресуючим когнітивним спадом.
У цьому дослідженні Юн та її колеги генетично видалили jnk3 у мишей, які несли мутації, виявлені у хворих на хворобу Альцгеймера на ранніх стадіях.
За шість місяців вироблення А-бета-пептиду знизилося на 90 відсотків, при цьому у цих мишей через 12 місяців спостерігалося зниження на 70 відсотків.
Коли дослідники побачили, що елімінація jnk3 різко знижує А-бета-пептиди, вони також шукали вплив на когнітивні функції через 12 місяців у мишей.
Вони виявили, що когнітивна функція значно покращилася, досягнувши 80 відсотків від норми, тоді як когнітивна функція у мишей-моделей захворювань становила 40 відсотків від норми.
Кількість клітин мозку, або нейронів, у мишей із хворобою Альцгеймера також було збільшено шляхом видалення jnk3, досягнувши 86 відсотків значення у нормальних мишей, тоді як кількість нейронів становила лише 74 відсотки у мишей-моделей Альцгеймера.
Вчені також дослідили, чи змінювались закономірності експресії РНК у мозку миші при видаленні jnk3. Ця модель говорить вченим, чи поводяться клітини належним чином, пояснили дослідники, які сказали, що результати були великою несподіванкою. Експресія генів, необхідних для виробництва або синтезу нового білка, була значно знижена в мозку моделі Альцгеймера порівняно з нормальним мозком миші.
“Багато нейронів припинили вироблення білка. І коли ми видалили jnk3, загальне вироблення білків нейронами наблизилося до нормального рівня ”, - сказав Юн.
За словами дослідницької групи, експерименти на культурах нейронів також показали, що А-бета-пептиди відключають вироблення нового білка, активуючи інший фермент, який називається АМФ-кіназа (АМРК). AMPK зазвичай активується, коли клітини позбавляються поживних речовин, наприклад безпосередньо перед їжею. З цієї причини AMPK є популярною мішенню при захворюваннях, пов'язаних із вживанням організмом глюкози та жирів для метаболізму, наприклад, діабету 2 типу, пояснили дослідники.
Дослідники зауважили, що після активації АМФК врешті-решт замовчує послідовність хімічних реакцій, що називається шлях mTOR, який контролює синтез нового білка в різних типах клітин. Це явище запускає реакцію на стрес в ендоплазматичному ретикулумі (ЕР), який є машиною для синтезу білка, присутньою в кожній окремій клітині.
"Цікаво те, що вже було опубліковано, що коли індукується стрес ER, це може активувати jnk3", - сказав Юн.
Це змусило дослідницю та її колег запропонувати модель для опису своєї гіпотези. Постійна активація jnk3 внаслідок стресу ER дозволяє запустити шкідливий цикл, і цей цикл з часом стає все сильнішим, пояснила вона, пояснивши, що досі невстановлена фізіологічна проблема збільшує активність jnk3, що призводить до початкового продукування A-бета-пептидів з APP.
Ці пептиди стимулюють фермент AMPK, який блокує нову продукцію білка шляхом mTOR. Зниження вироблення білка призводить до стресу ER, а це збільшує активність jnk3. На початку, збільшення активності jnk3 призводить до виробництва більшої кількості А-бета-версії, додаючи циклу більше активності, пояснив Юн.
“Отож, навколо і навколо і навколо це все сильніше. Ці результати говорять про те, що jnk3 є ключовим фактором, що продовжує цикл », - сказала вона.
Щоб перевірити гіпотезу, дослідники обробляли тканини головного мозку живих мишей одним препаратом, який перекриває шлях mTOR, або іншим препаратом, що викликає стрес ER. Обидва способи різко збільшили вироблення А-бета-пептиду протягом дев'яти годин, але лише тоді, коли був присутній jnk3, сказала вона. Досліджуючи дані про людей, дослідники помітили, що тканина мозку хвороби Альцгеймера демонструє помітне підвищення стресу ER.
Хоча відсутня ланка залишається - патологічним станом, що викликає стрес, в першу чергу - Юн сказав, що демонстрація того, що А-бета-пептиди блокують виробництво нового білка, відкриває нові способи мислення щодо лікування хвороби Альцгеймера.
"Той факт, що ми виявили, що хвороба Альцгеймера в значній мірі впливає на синтез білка, відкриває нам можливість спробувати різноманітні ліки, які вже розроблені для інших хронічних прогресуючих захворювань, що поділяють цю спільність утвореного білка", - сказав Юн.
Юн також сподівається перевірити, чи можуть маломолекулярні інгібітори jnk3 потенційно покращити когнітивні функції у мишей із хворобою Альцгеймера.
Дослідження опубліковано в журналі Нейрон.
Джерело: Університет штату Огайо
