Віковий препарат, показаний для покращення симптомів аутизму в короткостроковій перспективі

Невелике рандомізоване клінічне дослідження виявило, що столітній препарат, який називається сураміном, забезпечив короткочасне поліпшення основних симптомів аутизму.

Дослідники Каліфорнійського університету медицини в Сан-Дієго заявляють, що препарат спочатку був розроблений для лікування африканської сонливості та сліпоти, спричиненої паразитами, на початку 20 століття.

Перший автор Роберт К. Навіо, доктор медичних наук, професор медицини, педіатрії та патології Медичної школи Університету Сан-Дієго та його колеги провели нове подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження безпеки, в якому взяли участь 10 хлопчиків віком від 5 до 14 років. років, у всіх діагностовано розлад аутистичного спектра (РАС).

ASD охоплює групу порушень розвитку, які часто характеризуються труднощами у спілкуванні та мовою, повторюваною поведінкою та нездатністю до соціалізації. Центри контролю та профілактики захворювань підрахували, що РАС зустрічається у 1 із 68 дітей, причому стан у 4 рази частіше спостерігається у хлопчиків, ніж у дівчаток.

ASD не має жодної відомої причини, але може включати як генетичні проблеми, так і фактори навколишнього середовища, такі як вірусні інфекції, забруднюючі речовини або ускладнення під час вагітності. Однією з цілей дослідження було перевірити гіпотезу клітинної небезпеки як можливу об'єднуючу теорію, що сприяє розвитку АСД.

У дослідженні, опублікованому в Аннали клінічної та поступальної неврології, п’ятеро з 10 хлопчиків отримали одноразову внутрішньовенну інфузію сураміну. Інші п’ятеро хлопчиків отримали плацебо.

Випробування відбулося після попереднього тестування на миші-моделі аутизму, коли одна доза сураміну тимчасово змінила симптоми неврологічного розладу.

Результати на людях були однаково помітними, хоча метою дослідження було в основному перевірити основну теорію дослідників про об’єднуючу причину аутизму та оцінити безпеку сураміну.

В даний час сурамін не є схваленим методом лікування РАС. Насправді не існує затверджених препаратів для лікування основних симптомів РАС.

Усі п’ятеро хлопчиків, які отримували інфузію сураміну, показали покращення мовної та соціальної поведінки, обмежену чи повторювану поведінку та навички подолання.

Оцінка вдосконалень базувалася на спостережних обстеженнях та співбесідах із використанням стандартизованих тестів та анкет, таких як Графік спостереження за аутизмом, 2-е видання (ADOS-2), Тестування словникового запасу виразного одного слова (EOWPWT), Контрольний список відхилених поведінок (ABC) , Контрольний список оцінки лікування аутизму (ATEC), Анкета повторюваної поведінки (RBQ) та Анкета клінічного загального враження (CGI).

Щоб мінімізувати неправильне тлумачення природних щоденних коливань симптомів, батьків попросили позначити симптом як змінений у 6-тижневій ІКГ, лише якщо симптом тривав щонайменше тиждень. Дослідники виявили, що показники ADOS-2 були покращені в групі лікування сураміном через шість тижнів, але не в групі плацебо.

Зокрема, показники ADOS-2 покращились на -1,6 бала в групі сурамінів, але не змінились у плацебо. Діти, які мають показник 6 або нижче за ADOS-2, можуть мати слабші симптоми, але більше не відповідають офіційним діагностичним критеріям РАС.

Оцінка від 7 до 8 вказує на те, що дитина перебуває в аутистичному спектрі. Дев'ять і вище класифікують дитину як аутиста.

Лікування сураміном також було пов'язано з покращенням вимірювань ABC, ATEC та CGI, але не RBQ. Автори зазначили, що найбільш зміненими способами поведінки були соціальне спілкування та гра, мова та мова, спокій та концентрація уваги, повторювана поведінка та навички подолання.

Сім'ї-учасниці також повідомили про пільги серед дітей, які отримували сурамін. "Ми побачили в сині покращення після сураміну, яких ми ніколи раніше не бачили", - сказав батько 14-річного хлопця, який не проголосив повного вироку протягом 12 років.

«Протягом години після вливання він почав більше контактувати з лікарем та медсестрами в кімнаті. Часом з’являвся новий спокій, а інший раз більше емоцій. Він почав виявляти інтерес до гри в хованки зі своїм 16-річним братом. Він почав практикувати видавання нових звуків по дому. Він почав більше шукати свого батька.

«Ми випробовували кожне нове лікування вже понад 10 років. Ніщо не наблизилося до всіх змін у мовній та соціальній взаємодії та нових інтересів, які ми побачили після сураміну. Ми побачили, як наш син просунувся майже на три роки розвитку всього за шість тижнів ».

Naviaux, який є співдиректором Центру мітохондріальних та метаболічних захворювань в Каліфорнійському університеті Сан-Дієго, вважає, що АСД - і деякі інші хронічні захворювання, включаючи синдром хронічної втоми та деякі аутоімунні розлади - спричинені метаболічною дисфункцією або порушенням зв'язку між клітинами в мозок, кишечник та імунна система.

Зокрема, ця дисфункція спричинена аномальною стійкістю реакції клітинної небезпеки (CDR), природною та універсальною клітинною реакцією на травму чи стрес.

"Мета CDR - допомогти захистити клітину і швидко розпочати процес загоєння", - сказав Навіо, фактично змусивши клітину зміцнювати свої мембрани, припиняти взаємодію з сусідами і відходити всередині себе, поки небезпека не пройде.

"Але іноді CDR застряє", - сказав Naviaux.

«Це перешкоджає завершенню природного циклу загоєння і може назавжди змінити реакцію клітини на світ. Коли це трапляється, клітини поводяться так, ніби вони все ще поранені або знаходяться в безпосередній небезпеці, навіть незважаючи на те, що першопричина травми або загрози минула ».

На молекулярному рівні клітинний гомеостаз або рівновага змінюються, створюючи аномальну клітинну реакцію, що призводить до хронічних захворювань. "Коли це трапляється під час раннього розвитку дитини, - сказав Наві, - це викликає аутизм та багато інших хронічних дитячих розладів".

Сурамін діє, пригнічуючи сигнальну функцію аденозинтрифосфату (АТФ), нуклеотиду або невеликої молекули, що продукується клітинними мітохондріями і вивільняється з клітини як сигнал небезпеки. Коли CDR активовано, ефект позаклітинного АТФ схожий на попереджувальну сирену, яка ніколи не припиняється.

Сурамін пригнічує зв'язування АТФ та подібних молекул з ключовими пуринергічними рецепторами, згідно Naviaux. Він приглушує сирену, "сигналізуючи про те, що війна стільникових мереж закінчилася, небезпека минула, і клітини можуть повернутися до" мирного часу "роботи, як звичайний нейророзвиток, ріст і загоєння".

"Є дані, зібрані за останні 10 - 15 років, що діти з РАС можуть виявляти окислювальний стрес, що є наслідком реакції клітинної небезпеки", - сказала Пат Левітт, доктор філософії, кафедра нейрогенетики розвитку у дитячій сім'ї Сіммса / Манна Госпіталь Лос-Анджелеса та WM Кек Провост, професор нейрогенетики в Медичній школі Кека Університету Південної Каліфорнії.

"Це може вплинути на ефективність функціонування нейронів і ланцюгів", - сказав він. "Чому це створює проблеми для певних ланцюгів, які опосередковують специфіку поведінки, таких як соціальне спілкування, незрозуміло, але саме тому розуміння того, як генетичний ризик та фактори навколишнього середовища поєднуються для збільшення ризику розладу аутичного спектру, є важливим".

Левітт не брав участі у дослідженні.

«У дослідженні було чотири невербальних дитини, - сказав Наві, - двоє 6-річних та двоє 14-річних. Шестирічний та 14-річний, які отримували сурамін, сказали перші речення у своєму житті приблизно через тиждень після одноразової інфузії сураміну. Цього не сталося ні в одного з дітей, які отримували плацебо ».

Крім того, Naviaux сказав, “що за той час, коли діти були на сураміні, користь від усіх їх звичних методів лікування та збагачення різко зросла.

Як тільки сурамін зняв перешкоди для розвитку, користь від логопедичної, трудової терапії, застосованого поведінкового аналізу і навіть від ігор з іншими дітьми під час канікул у школі різко зросла. Сурамін був синергічним з іншими методами лікування ”.

Naviaux та його колеги не вважають, що CDR є причиною ASD, а скоріше фактором, що осідає, що поєднується з іншими елементами, такими як генетика або токсини навколишнього середовища. І сурамін на цьому етапі не є остаточною відповіддю.

На відміну від лікування африканської сонної хвороби, яке включає багаторазові, більші дози сураміну протягом певного періоду і часто призводить до ряду несприятливих побічних ефектів, починаючи від нудоти та діареї, закінчуючи низьким кров'яним тиском та проблемами з нирками, дослідники заявили, що разова, низька доза сураміну, що застосовувався в дослідженні ASD, не викликав серйозних побічних ефектів, окрім проходження шкірної висипки.

Але терапевтична користь сураміну була тимчасовою: покращення когнітивних функцій та поведінки лікуваних хлопчиків досягло піку, а потім поступово згасало через кілька тижнів, коли разова доза сураміну стихала.

Навіо вважає, що основним висновком випробування є те, що він вказує на шлях вперед, що сурамін слід тестувати у більших, різноманітніших когортах людей з РАС.

"Ця робота нова, і такий тип клінічного випробування є дорогим", - сказав він. “У нас не було достатньо фінансування для проведення більш масштабного дослідження. І навіть з урахуванням того фінансування, яке нам вдалося зібрати, нам довелося заборгувати 500 000 доларів США, щоб завершити судовий процес ».

Більші та триваліші випробування включали б багаторазові дози сураміну протягом більш тривалих періодів часу, дозволяючи дослідникам визначити, чи продовжуються поліпшення, чи з’являються незвичні побічні ефекти, коли кількість учасників більша.

Ендрю В. Циммерман, доктор медичних наук, клінічний професор педіатрії та неврології Меморіального медичного центру Умасса, який не брав участі у дослідженні сурамінів, але проводить подібні дослідження, описав результати дослідження як "дуже обнадійливі для сфери аутизму, не тільки за позитивні ефекти сураміну для дітей, які отримували препарат, а також для підтвердження важливої ​​«реакції на небезпеку клітин».

«Як зазначають автори, при АСД було знайдено багато генетичних варіантів, але мало хто привів до конкретного лікування. CDR включає низку метаболічних шляхів, на які може впливати низка генетичних мутацій або фактори навколишнього середовища, які мають епігенетичний вплив - за межами самих генів ".

Управління з контролю за продуктами та ліками не дозволило застосування сураміну для будь-якого терапевтичного використання в США. Він не доступний у продажу.

Навіо відзначив, що нові випробування можуть довести, що сурамін не є ефективним методом лікування РАС. Його переваги можуть виявитися занадто обмеженими в довгостроковій перспективі, за його словами, або може виникнути неприйнятна проблема безпеки.

Але "навіть якщо сам сурамін не є найкращим антипуринергічним препаратом для аутизму, наші дослідження допомогли прокласти шлях до розробки нових антипуринергічних препаратів, які могли б бути навіть кращими", - сказав Навіо. “До нашої роботи ніхто не знав, що аномалії пуринергічного сигналу є частиною аутизму. Зараз ми це робимо, і нові препарати можна розробляти раціонально та систематично ».

Левіт з USC погодився. «Пілотне дослідження сураміну замале, щоб можна було зробити конкретні висновки щодо лікування, але безсумнівно, що пілотне дослідження повідомляє про позитивні результати для всіх п’яти дітей, які отримували ліки.

Отримані дані дають вагомі обґрунтування для розробки більш масштабного дослідження, яке може глибше вивчити функціональні покращення у дітей ».

Джерело: Каліфорнійський університет - Сан-Дієго / EurekAlert

Фото: