Дослідження миші показує, чому випивка може призвести до алкоголізму

Несправний фермент може бути причиною того, що запої збільшує шанси алкоголізму, згідно з дослідженням мишей, проведеним вченими Медичної школи Стенфордського університету.

Вчені виявили раніше невідому роботу, яку виконував фермент ALDH1a1 у мишей. Зрештою, це відкриття може допомогти в розробці ліків, які гасять бажання вживати алкоголь, сказав д-р Дун Дінг, доцент, нейрохірургія і старший автор дослідження.

Існуючі ліки для лікування алкоголізму мали неоднозначні результати. Наприклад, дисульфірам (Antabuse) та подібні речовини діють, викликаючи неприємні побічні ефекти, включаючи задишку, нудоту, блювоту та пульсуючий головний біль, якщо людина, яка приймає його, вживає алкоголь.

"Але ці ліки не зменшують тягу - ви все ще відчуваєте сильний бажання пити", - сказав Дінг.

У новому дослідженні, опублікованому в Наука, дослідники показали, що блокування активності ALDH1a1 у мишей призвело до того, що споживання алкоголю та уподобання до алкоголю зросли до рівня, еквівалентного тому, який спостерігався у мишей, які пережили кілька раундів еквівалента запою. Відновлення рівнів ALDH1a1 змінило цей ефект.

Попередні дослідження показали, що мутації гена ALDH1a1 пов'язані з алкоголізмом, але, за словами Дінга, причини цього були неясними.

Ключовим висновком нового дослідження є те, що в деяких нервових клітинах, причетних до звикання, ALDH1a1 є важливим елементом раніше невідомої біохімічної складальної лінії для виготовлення важливого нейромедіатора, званого ГАМК. Нейромедіатори - це хімічні речовини, які зв’язуються з рецепторами нервових клітин, сприяючи або пригнічуючи сигнальну активність у цих клітинах.

ГАМК є головним гальмівним нейромедіатором мозку. Раніше вважалося, що ГАМК виробляється в мозку ссавців лише за допомогою іншої біохімічної складальної лінії, яка не включає ALDH1a1.

Хоча ГАМК виробляється широко у всьому мозку, нова конвеєрна лінія для виробництва ГАМК, визначена групою Дінга, спостерігалася лише в групі нервових клітин, які, як відомо, відіграють потужну роль у звиканні.

Нова знахідка має потенційно велике клінічне значення, оскільки препарат, який може посилити синтез ГАМК за допомогою цієї альтернативної конвеєрної лінії - шляхом підвищення рівня ALDH1a1 у мозку - може потенційно відновити баланс у нервовій ланцюзі, який був викинутий з кілтера через надмірне вживання алкоголю без небезпеки підвищення рівня ГАМК в інших місцях мозку, пояснив Дінг.

Інший нейромедіатор, дофамін, нагнітає так звану схему винагороди мозку, яка бере участь у всіх типах поведінки, що викликає звикання - від кокаїну, морфію та алкоголю до компульсивних азартних ігор.

Схема винагород - це мережа нервових клітин та зв’язків, яка керує поведінкою людей, пропонуючи приємні відчуття як нагороду за їжу, сон, секс та дружбу. Ключові компоненти цієї схеми живляться дофаміном.

Донедавна неврологи припускали, що кожен тип нервових клітин мозку може вивільнити лише один нейромедіатор. Але в дослідженні, опублікованому в Природа у 2012 році Дінг, який в той час був докторантом Гарвардської медичної школи, та його колеги продемонстрували, що нервові клітини, що виробляють дофамін, можуть виробляти та вивільняти й інші типи нейромедіаторів, включаючи ГАМК. Ці клітини не тільки виробляють як дофамін, так і ГАМК, але виділяють їх одночасно.

"Ми дивувались, що там робить ГАМК", - сказав Дінг. "Чому одній нервовій клітині потрібні два нейромедіатори?"

У нього також було ще одне запитання: "Усі ми зазвичай стикаємося з незліченними ситуаціями, що викликають винагороду, не потрапляючи в залежність", - сказав він. «Кожного разу, коли я публікую статтю, мої нервові клітини, що виробляють дофамін, божевільні, але я не потрапляю в залежність. Чому ні?"

Щоб з’ясувати, чи може ГАМК у клітинах, що виробляють дофамін, пов’язаний із залежністю, Дінг та його дослідницька група спочатку намагалися вивчити ефекти ГАМК, блокуючи його вироблення через звичайну конвеєрну лінію, стимулюючи лише клітини, що продукують дофамін, у мозку мишей. На їх подив, ці випробувані методи не змогли знизити рівень ГАМК у цих клітинах або вплив нейромедіатора на сусідні нервові клітини нижче за течією.

Цікаво, що Дінг розпочав пошук літератури, щоб дізнатись, чи існують інші способи виробництва біологічних систем ГАМК. Він дізнався, що на заводах ГАМК може вироблятися через біохімічну складальну лінію, цілком відокремлену від загальновідомої, раніше відомої нами.

Він виявив, що один крок на цьому альтернативному шляху виробництва ГАМК здійснюється сімейством ферментів, альдегіддегідрогеназ, які більш відомі тим, що беруть участь у розщепленні алкоголю.

Дінг також виявив, що альдегіддегідрогенази експресуються не тільки в печінці, де більша частина алкоголю, який ми вживаємо, метаболізується, але в деяких частинах мозку, які для Діна виглядали анатомічно ідентичними нервовим клітинам, що виробляють дофамін, що живлять ланцюг винагороди. Дослідницька група підтвердила, що конкретним членом сім'ї на роботі в цих клітинах, що продукують дофамін, був ALDH1a1.

Використовуючи прогресивні лабораторні методи для погіршення активності ALDH1a1 у мишей, вчені побачили, як рівень ГАМК у нервових клітинах, що продукують дофамін, падає так само, як і коли миші з нормальною активністю ALDH1a1 повторювали приступи високого вживання алкоголю - еквівалент запою.

У поведінкових тестах миші з дефіцитом ALDH1a1 продемонстрували таку саму підвищену перевагу та споживання алкоголю, як і звичайні миші, що п'ють запоїв. Ці ефекти були скасовані шляхом маніпуляцій, які підвищували рівень ALDH1a1 у мишей.

Дінг сказав, що він вважає, що спільне вивільнення ГАМК з дофаміном та гальмівний характер ГАМК можуть бути тим, що заважає повсякденним приємним відчуттям викликати у більшості з нас залежність від поведінки, яка їх виробляє.

Мутація ALDH1a може схилити деяких людей до алкоголізму, вимкнувши це гальмо на нашій нагородній машині, сказав він.

Зараз його лабораторія досліджує, чи можуть ті самі молекулярні механізми діяти при інших формах звикання.

Джерело: Медична школа Стенфордського університету