Потужний генний регулятор недостатньо виражений у хворих на шизофренію
Дослідники виявили, що мікроРНК - крихітні молекули, що сприяють експресії генів - недостатньо експресуються в мозку пацієнтів із шизофренією. Встановлено, що одна з цих молекул, відома як miR-9, є ключовим фактором ризику захворювання. Ця конкретна молекула контролює активність сотень генів.
Дослідники виявили, що в клітинах чотирьох хворих на шизофренію miR-9 був значно нижчим у порівнянні з шістьма учасниками контролю. Висновки також були відтворені у більшій вибірці з десяти хворих на шизофренію, що розпочалися в дитинстві, та десяти контрольних груп.
"Шизофренія є дуже складним розладом, на який, як вважають, впливає генетично - мабуть, більше 1000 генів, що сприяють його розвитку, деякі або багато з яких вплинуть на окремих пацієнтів", - сказала співавтор Крістен Бреннан, доктор філософії ., Доцент кафедри психіатрії медичної школи Ікана на горі Синай.
"Чим краще ми зможемо заповнити шматочки цієї дуже складної головоломки, тим більше ми можемо думати про лікування та, ще краще, про профілактику".
Гени, контрольовані miR-9, як видається, відіграють певну роль у внутрішньоутробному розвитку нейронів, а також вирішують, де ці нейрони врешті оселяться в мозку. Якщо ці гени не настільки активні, як мали б бути, мозок, швидше за все, неправильно підключений, припускають дослідники.
Недавні дослідження також припускають, що багато генів, які виявляються пов'язаними з шизофренією, як правило, є генами, які експресуються під час внутрішньоутробного розвитку - хоча шизофренія зазвичай стає симптоматичною у зрілому віці.
"Ідея про те, що діти народжуються з шизофренією, повинна зменшити тиск батьків", - сказала Бреннанд. "Це спадкова хвороба, яка протікає в сім'ях, і ні в кого не винно, що хтось народився з таким генетичним ризиком".
Повільний прогрес у розшифровці шизофренії відбувається через відсутність живої тканини мозку для дослідження. У цьому дослідженні дослідницька група започаткувала новий підхід, який поєднував знання з біології стовбурових клітин, нейробіології, геноміки та системної біології. Вони брали зразки шкіри у пацієнтів, перепрограмували їх на індуковані плюрипотентні стовбурові клітини, а потім диференціювали ці клітини на точні підтипи людських нейронів.
"Це дозволило нам почати запитувати, як і чому нейрони, отримані від хворих на шизофренію, відрізняються від тих, що походять від людей, які не страждають розладом", - сказала Бреннанд.
"Метою нашого дослідження є не просто зрозуміти генетичні механізми, що сприяють шизофренії, а врешті-решт розробити скринінгову платформу, яку ми можемо використовувати для визначення нових терапевтичних засобів для лікування цього виснажливого розладу".
На початку проекту дослідники зіткнулися з деякими унікальними проблемами, оскільки "miR-9 не була єдиною міРНК, яка диференційовано експресується в клітинах хворих на шизофренію порівняно з учасниками контролю", - заявив провідний співавтор Ганг Фанг, доцент Професор кафедри генетики та геномних наук.
«Насправді десятки мікроРНК досягли статистичної значущості, і ми хотіли визначити меншу кількість ключових гравців. Ми застосували підхід системної біології, де інтегрували експресію мікроРНК, експресію генів, глобальні генні регуляторні мережі та протеомічні дані ”.
"Цей підхід знайшов докази, що миР-9 має найсуттєвіші зміни регуляторної діяльності на додаток до самовираження", - сказав Фанг. "Ми сподіваємось, що цей загальний підхід також допоможе виявити додаткові генетичні регулятори шизофренії та інших захворювань".
Дослідники підкреслюють, що їх нові результати підтверджують результати попереднього дослідження, опублікованого 9 березня в Психіатрія JAMA, на якому генетичний скринінг, взятий з крові 35 000 хворих на шизофренію, виявив або низьку експресію, або мутації в сотнях генів, які контролює miR-9.
Нове дослідження опубліковане в Інтернеті в журналі Звіти стільникових мереж.
Джерело: Лікарня на горі Синай
