Гарвардське дослідження миші може допомогти пояснити головоломку Паркінсона
Експерти кажуть, що їхні результати можуть призвести до кращого розуміння багатьох розладів мозку, від наркоманії до депресії.
Дослідники використовували мишачі моделі для вивчення нейронів дофаміну в смугастому тілі - області мозку, яка бере участь як в русі, так і в навчанні.
У людей ці нейрони вивільняють дофамін, нейромедіатор, який дозволяє нам виконувати такі завдання, як ходьба, розмова і навіть набір тексту на клавіатурі.
Коли у людини є хвороба Паркінсона, дофамінові клітини гинуть і втрачається здатність легко ініціювати рух. Наразі препарати Паркінсона є попередниками дофаміну, які потім перетворюються в дофамін клітинами мозку.
З іншого боку, гіперактивність дофаміну асоціюється з поведінкою, спрямованою на пошук наркотиків, оскільки обсяги героїну, кокаїну та амфетаміну або імітують нейрони дофаміну, що, зрештою, підсилює отриману винагороду від прийому наркотиків. Такі стани, як обсесивно-компульсивний розлад, синдром Туретта і навіть шизофренія, також можуть бути пов'язані з неправильним регулюванням дофаміну.
У поточному номері журналу Природа, Бернардо Сабатіні та співавтори Ніколас Тріч та Джун Дінг повідомляють, що дофамінові нейрони середнього мозку вивільняють не тільки дофамін, а й інший нейромедіатор, який називається ГАМК, що знижує активність нейронів.
Ця не підозрювана присутність ГАМК може пояснити, чому відновлення лише дофаміну може призвести до того, що початкові поліпшення стану пацієнтів з Паркінсоном з часом зменшаться, стверджують дослідники. І якщо ГАМК виробляються тими самими клітинами, які продукують інші нейромедіатори, такі як зв’язаний з депресією серотонін, подібні однофокусні методи лікування можуть бути менш успішними з тієї ж причини.
"Якщо те, що ми знайшли в миші, стосується людини, то дофамін - це лише половина історії", - сказав Сабатіні.
Дивовижна історія з ГАМК розпочалася в лабораторії Сабатіні з серії експериментів, покликаних побачити, що відбувається, коли клітини виділяють дофамін.
Вчені використовували оптогенетику, потужну техніку, яка покладається на генетичні маніпуляції для вибіркової сенсибілізації клітин до світла. У лабораторних посудах дослідники тестували мозкову тканину мишей, спроектованих для виявлення активності в нейронах дофаміну.
Як правило, в таких експериментах інші нейромедіатори будуть заблоковані, щоб виділити дофамін, але Тріч, докторант в лабораторії Сабатіні, вирішив натомість підтримувати клітину в максимально природному стані.
Коли Тріч активував допамінові нейрони і вивчав їх вплив на нейтральні смужки, він, природно, очікував спостерігати ефекти вивільнення дофаміну.
Натомість він побачив швидке гальмування смугастих нейронів, давши зрозуміти, що працює інший нейромедіатор - який виявився швидкодіючим ГАМК.
Це було настільки незвично, що команда розпочала серію експериментів, які підтвердили, що ГАМК вивільняється безпосередньо цими нейронами дофаміну.
Потім дослідники випробували інші транспортери, приділивши нуль одному білку, який переправляє дофамін та безліч інших нейромедіаторів. З причин, які вони ще не розуміють, цей білок - везикулярний транспортер моноаміну - також транслює GABA.
«Що зараз робить це важливим, так це те, що кожна маніпуляція, спрямована на дофамін, націлюючись на везикулярний транспортер моноаміну, також змінювала ГАМК. І ніхто на це не звертав уваги ", - сказав Сабатіні.
"Кожна модель паркінсонізму, в якій ми втратили дофамін, насправді теж втратила ГАМК. Тож нам справді доведеться повернутися назад і подумати: які з цих наслідків зумовлені втратою ГАМК, а які - втратою дофаміну? "
Анатоль Крейцер, помічник слідчого Інституту неврологічних захворювань Гладстона в Сан-Франциско, який не брав участі у дослідженні, назвав висновки чудовими.
"Це було абсолютно несподівано", - сказав Крейцер, який також є доцентом кафедри фізіології та неврології в Університеті Каліфорнії, Сан-Франциско.
«На молекулярному рівні ніхто насправді не очікував, що нейрони дофаміну виділятимуть значну кількість ГАМК. На функціональному рівні дивно, що цей основний модулятор пластичності мозку, який так важливий для хвороби Паркінсона, навчання та винагород та інших психічних захворювань, також може вивільнити ГАМК. Це піднімає питання про те, яку роль відіграє ГАМК ".
ГАМК може дуже швидко змінювати електричний стан клітин, пригнічуючи їх активність, роблячи їх менш збудливими. Сабатіні задається питанням, чи може втрата ГАМК в нейронах дофаміну пояснити, чому іноді спостерігається гіперактивність після хронічної втрати цих нейронів.
Наступною проблемою буде дослідження, чи інші нейрони, які експресують везикулярний транспортер моноаміну, також вивільняють ГАМК на додаток до нейромедіаторів, таких як серотонін та норадреналін.
Дослідники кажуть, що знахідка демонструє наші досі інфантильні знання про фізіологію мозку.
"Ці висновки підкреслюють, як мало ми насправді знаємо про основні особливості клітинної ідентичності мозку", - сказав Сабатіні.
Тріч сказав, що почате як прямий проект розуміння дофаміну швидко змінило напрямок, з великою кількістю пусків і зупинок на шляху до нових захоплюючих результатів.
"Може бути приємно висунути гіпотезу, протестувати її, перевірити, і все стане на свої місця", - сказав він. "Але біологія рідко працює так".
Джерело: Гарвардський університет
