Як мутації можуть призвести до шизофренії, біполярного розладу
Одна з таких мутацій, відома як DISC1 - абревіатура від "Disrupt in Schizophrenia-1" - вперше була виявлена у великій шотландській родині з високим рівнем шизофренії, біполярного розладу та депресії.
З тих пір дослідження показали, що мутації DISC1 можуть призвести до зміни структури мозку та погіршення пізнання, проте невідомо, як саме це відбувається. Нове дослідження Лі-Хуей Цай, директора Інституту навчання та пам'яті Пікоуера при Массачусетському технологічному інституті, показує, що мутації DISC1 погіршують специфічний сигнальний шлях у нейронах, який є критичним для нормального розвитку мозку.
На генетичному скринінгу 750 людей, деякі з яких були здоровими, а деякі з психічними розладами, дослідники виявили кілька загальних варіантів гена DISC1. Однак, незважаючи на те, що ці мутації порушили нормальний розвиток мозку, їх не обов'язково було достатньо, щоб викликати захворювання самостійно, стверджують дослідники.
«Багато людської популяції може нести цей [генетичний дефект], і вони, ймовірно, насправді мають деякі дефекти розвитку мозку. Однак також цілком зрозуміло, що саме по собі недостатньо, щоб викликати психічний розлад », - говорить Цай.
"Це цілком узгоджується з думкою, що, мабуть, повинна існувати комбінація декількох різних генетичних варіацій, щоб викликати клінічно вимірюваний результат".
В іншому дослідженні, опублікованому в 2009 році, Цай та її колеги показали, що ген DISC1 регулює сигнальний шлях клітин, відомий як Wnt, який, як було встановлено, стимулює проліферацію стовбурових клітин під час ембріонального розвитку. Найголовніше з точки зору психічних захворювань, сигналізація Wnt сприяє проліферації нейропрогеніторних клітин, які є незрілими клітинами, які з часом стають нейронами.
"Ми виявили, що DISC1 насправді підтримує цілісність сигналізації Wnt", - говорить Цай. «Отже, якщо DISC1 з будь-якої причини втрачений, то сигналізація Wnt погіршується. Це також призвело до порушення проліферації нейропрогеніторів та розвитку мозку ».
Цай та її колеги показали, що DISC1 регулює передачу сигналів Wnt, вимикаючи фермент, відомий як Gsk3-бета. (Дослідники відзначають, що Gsk3-бета також є мішенню літію, що є загальним методом лікування біполярної хвороби.) "У цій роботі ми запропонували, що DISC1 є в основному ендогенним літієм, щоб підтримувати цілісність сигналізації Wnt", - говорить Цай.
У новому Нейрон статті, лабораторія Цая досліджувала вплив мутацій DISC1 на людську популяцію. Спільно з дослідниками Центру психіатричних досліджень Стенлі з Інституту Брод, вони секвенували ген DISC1 у понад 700 людей - близько половини з них мали шизофренію або біполярний розлад, решта були здоровими - і виявили кілька варіантів гена DISC1.
Однак жодна з цих поодиноких мутацій не була значно частішою серед хворого населення, ніж здорове населення. "Це говорить про те, що варіанти DISC1 у людей самі по собі не викликають хвороб", - говорить Цай.
Дослідники виділили чотири найпоширеніші мутації DISC1 та протестували їх вплив на мишах, даніо та клітинах людини. Виявилося, що три з цих варіантів дійсно призводять до порушення сигналізації Wnt, виявили дослідники. Однак деякі з цих мутацій були знайдені у здорових людей, тому їх недостатньо, щоб самостійно викликати захворювання.
Четвертий варіант не впливав на передачу сигналів Wnt, але погіршував здатність нейронів переходити у належне місце під час розвитку мозку та утворювати ланцюги з іншими клітинами.
Цай каже, що не дивно, що хоча генетичні дефекти однозначно спричиняють деякі збої на клітинному рівні, вони не завжди призводять до хвороб. “Мозок - справді чудовий орган. Він просто настільки пластичний, що має надзвичайну здатність компенсувати будь-які дефекти », - каже вона.
Вона очікує, що майбутні дослідження виявлять інші генетичні мутації, які також необхідні для виникнення шизофренії та інших психічних розладів.
Дослідження з’явилось у номері журналу від 17 листопада Нейрон.
Джерело: Массачусетський технологічний інститут
