Дослідження цілого геному виявляє раніше не виявлені мутації шизофренії
Нове дослідження, опубліковане в Природні комунікаціїприпускає, що ультрарідкі структурно-генетичні варіанти можуть відігравати роль при шизофренії.
Більшість генетичних досліджень шизофренії прагнули зрозуміти, яку роль відіграють гени у розвитку та спадковості шизофренії. І хоча було зроблено багато відкриттів, все ще є багато відсутніх частин.
Зараз вчені Медичної школи Університету Північної Кароліни (UNC) провели найбільше в історії дослідження секвенування цілого геному шизофренії, щоб надати більш повне уявлення про роль, яку геном людини відіграє у цій хворобі.
"Наші результати свідчать про те, що надрідкі структурні варіанти, що впливають на межі конкретної структури геному, збільшують ризик розвитку шизофренії", - сказав старший автор Джин Шаткевич, доктор філософії, доцент кафедри генетики UNC.
"Зміни в цих межах можуть призвести до порушення регуляції експресії генів, і ми вважаємо, що майбутні механістичні дослідження можуть визначити точний функціональний вплив цих варіантів на біологію".
Попередні дослідження генетики шизофренії здебільшого включали використання загальних генетичних варіацій, відомих як SNP (зміни загальних генетичних послідовностей і кожна, що впливає на окремий нуклеотид), рідкісні варіації в частині ДНК, що містять інструкції щодо створення білків, або дуже великі структурні варіації (зміни, що зачіпають кілька сотень тисяч нуклеотидів).
Ці дослідження дають знімки геному, оскільки він потенційно пов’язаний з шизофренією, але залишають таємницю великої частини геному.
У новому дослідженні дослідницька група розглядала весь геном, використовуючи метод, що називається секвенуванням цілого генома (WGS). Основна причина, що WGS не отримала більш широкого застосування, полягає в тому, що вона дуже дорога.
Для цього дослідження міжнародне співробітництво об’єднало фінансування з грантів Національного інституту психічного здоров’я та відповідні кошти шведських лабораторій SciLife для проведення глибокого секвенування цілого генома на 1165 хворих на шизофренію та 1000 контрольних групах - найбільше з відомих досліджень WGS про шизофренію.
В результаті були виявлені раніше не виявлені мутації в ДНК, яких ніколи раніше дослідники не бачили при шизофренії.
Зокрема, висновки підкреслюють роль, яку топологічно асоційовані домени (TAD) (тривимірна структура геному) можуть відігравати у розвитку шизофренії. TAD - це окремі ділянки геному зі строгими межами між ними, які не дозволяють доменам взаємодіяти з генетичним матеріалом у сусідніх TAD.
Зміщення або порушення цих меж дозволяє взаємодіяти між генами та регуляторними елементами, які зазвичай не взаємодіють.
Коли ці взаємодії відбуваються, експресія генів може мати негативні наслідки, що можуть призвести до вроджених дефектів, формування раку та порушень розвитку.
Дослідники виявили, що надзвичайно рідкі структурні варіанти, що впливають на межі TAD в мозку, зустрічаються значно частіше у людей із шизофренією, ніж у тих, хто не має її. Структурні варіанти - це великі мутації, які можуть включати відсутні або дубльовані генетичні послідовності або послідовності, що не входять у типовий геном.
Цей висновок свідчить про те, що неправильно розміщені або відсутні кордони TAD можуть сприяти розвитку шизофренії, а структурні варіанти, що впливають на TAD, можуть бути головними кандидатами для майбутніх досліджень шизофренії.
"Можливим майбутнім розслідуванням буде робота з клітинами, похідними від пацієнта, з цими мутаціями, що впливають на TAD, та з'ясування того, що саме сталося на молекулярному рівні", - сказав Саткевич, ад'юнкт-доцент кафедри психіатрії в UNC.
"Надалі ми могли б використовувати цю інформацію про ефекти TAD, щоб допомогти у розробці ліків або прецизійних методів лікування, які могли б відновити порушені TAD або вплинути на експресію генів, що може поліпшити результати лікування пацієнтів".
Джерело: Університет охорони здоров’я Північної Кароліни
