Чому наркотики від деменції працюють у лабораторії, а не у людей

Дослідники просуваються швидкими темпами у розробці ліків для уповільнення хвороби Альцгеймера. І хоча багато нових сполук, здається, добре працюють на тваринних і клітинних моделях, вони всі зазнали невдачі в клінічних випробуваннях на людях.

У новому дослідженні, про яке повідомляється в Інтернеті в журналі Звіти про стовбурові клітини, дослідники пропонують цікаві підказки щодо невдач.

У статті експерти припускають, чому нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), які успішно лікували молекулярні ознаки хвороби Альцгеймера на клітинних та тваринних моделях, врешті-решт зазнали невдачі в клінічних дослідженнях.

Вони виявили, що хоча сполуки діють у ненейрональних клітинних лініях, які зазвичай використовуються при фармацевтичному скринінгу лікарських засобів, людські нейрони стійкі до цього класу препаратів.

"Результати нашого дослідження є важливими для майбутніх підходів до розробки лікарських засобів, оскільки вони передбачають, що дослідження скринінгу та валідації сполук можуть бути набагато надійнішими, якщо вони проводяться з використанням типу людських клітин, уражених даною хворобою", - сказав Олівер Брюстл, старший -автор дослідження з колегою Філіппом Кохом, доктором медицини

Хвороба Альцгеймера є найпоширенішою причиною деменції серед людей похилого віку, проте в даний час не існує ефективних препаратів для зупинки, уповільнення або запобігання прогресуванню захворювання.

Для хвороби Альцгеймера характерно накопичення в мозку сполук, званих Aβ-пептидами, і, як вважають, цей процес викликає прогресуючу нейродегенерацію та деменцію.

Більш довгі пептиди A42, як правило, агрегують більше, ніж коротші пептиди Aβ40, і високе співвідношення Aβ42 до Aβ40 використовується як біомаркер хвороби Альцгеймера.

Встановлено, що НПЗЗ стримують обробку Aß, що призводить до зниження співвідношення Aß42 / 40 на кількох клітинних та тваринних моделях захворювання.

Але з раніше невідомих причин ці препарати не змогли затримати прогресування захворювання у фазах 2 та 3 фази клінічних випробувань.

Брюстл і Кох переглянули цю загадку і вперше безпосередньо перевірили ефективність НПЗЗ у нейронах людини.

Вони використовували індукований підхід до стовбурових клітин, який передбачав взяття клітин шкіри у пацієнтів із хворобою Альцгеймера, перепрограмування цих клітин у ембріональні стовбурові клітини, а потім перетворення їх у нейрони.

Ці нейрони демонстрували високі співвідношення Aβ42 / Aβ40, які не реагували на терапевтично значущі концентрації НПЗЗ.

На відміну від цього, загальновживані ненейронні клітинні лінії, які зазвичай використовуються при скринінгу лікарських засобів, реагували на це сильно, тим самим помилково припускаючи ефективність препаратів.

"Результати підкреслюють важливість тестування сполук безпосередньо в автентичних клітинах людини", - сказав д-р Джером Мертенс, провідний автор дослідження.

«Донедавна було важко отримати природні нейрони людини для тестування на наркотики в галузі нейродегенеративних захворювань.

З недавніми досягненнями технології стовбурових клітин стало можливим генерувати практично необмежену кількість людських нейронів від окремих пацієнтів », - говорить Брюстл.

"Ми сподіваємось, що наші результати сприятимуть використанню нейронів, отриманих із стовбурових клітин, для скринінгу наркотиків у галузі неврологічних розладів".

Джерело: Cell Press