Кращі антипсихотичні препарати можуть бути на горизонті
Хоча антипсихотичні ліки допомогли багатьом людям із шизофренією, біполярним розладом та розладами спектру аутизму, ліки часто мають сильні побічні ефекти через їх взаємодію з десятками інших рецепторів мозку.
У новому дослідженні дослідники Медичної школи Університету Північної Кароліни (UNC) та Каліфорнійського університету Сан-Франциско (UCSF) вирішили першу кристалічну структуру рецептора дофаміну 2 (DRD2) з високою роздільною здатністю, зв’язану з антипсихотиком. препарат рисперидон, що призводить до довгоочікуваного засобу для розробників наркотиків, психіатрів та неврологів.
Результати дозволять вченим вибірково активувати DRD2, тим самим потенційно зменшуючи велику кількість серйозних побічних ефектів антипсихотичних препаратів, таких як збільшення ваги, тривога, запаморочення, серйозні проблеми з травленням, збудження, мимовільний рух м’язів та багато інших.
"Якщо ми хочемо створити кращі ліки, першим кроком є побачити, як виглядає рецептор D2 у деталях високої роздільної здатності, коли він щільно прив'язаний до ліків", - сказав старший автор Брайан Л. Рот, доктор медичних наук, доктор філософії, Майкл Хукер, заслужений професор білкової терапії та поступальної протеоміки в Медичній школі UNC. "Зараз у нас є структура, і ми досліджуємо її, щоб знайти нові сполуки, які, як ми сподіваємось, можуть допомогти мільйонам людей, які потребують кращого лікування".
Близько 30 відсотків препаратів на ринку активують рецептори, зчеплені з G-білками, на клітинних поверхнях і викликають хімічні сигнали всередині клітин для отримання їх терапевтичного ефекту.
Для антипсихотичних препаратів одним ефектом є пом’якшення психотичних симптомів, пов’язаних із шизофренією, біполярним розладом та багатьма іншими психічними захворюваннями.
На жаль, оскільки вчені не зрозуміли структурних відмінностей між різними типами рецепторів мозку, більшість препаратів не можуть бути розроблені для націлювання лише на один тип рецепторів. Натомість вони взаємодіють не тільки з DRD2, але з безліччю інших дофамінових, серотонінових, гістамінових та альфа-адренергічних рецепторів, що призводить до серйозних побічних ефектів.
Протягом 30 років DRD2 пройшов велике дослідження, але до цього часу дослідникам не вистачало структури DRD2 з високою роздільною здатністю, приєднаної до сполуки. Рисперидон - це загальнопризначений антипсихотичний препарат, схвалений для використання при шизофренії, біполярному розладі та розладі аутистичного спектра. Рисперидон також є одним з дуже небагатьох «нетипових» антипсихотичних препаратів, дозволених до застосування у дітей.
"Маючи в своєму розпорядженні цю структуру з високою роздільною здатністю, ми передбачаємо відкриття сполук, які взаємодіють з DRD2 певними способами, важливими для більшої терапевтичної дії та зменшення кількості побічних ефектів", - сказав Рот.
Традиційно дослідники вивчали хімічну структуру білків, використовуючи техніку, яка називається рентгенівською кристалографією. Вони використовують різні методи, щоб змусити білок конденсуватися в щільно упаковану кристалічну решітку, потім проводити рентгенівське випромінювання на кристал і, нарешті, обчислювати структуру білка за отриманою дифракційною картиною.
Однак змусити білок DRD2 кристалізуватися, а також зв’язаний із лікарським засобом, було неможливо протягом десятиліть, оскільки рецептори - це загальновідомо непостійні білки - маленькі, крихкі та, як правило, в русі, оскільки вони зв’язуються із сполуками.
Щоб подолати технічні проблеми, дослідницька група протягом декількох років провела низку кропітких досліджень, щоб намовити DRD2 кристалізуватися при щільному зв’язку з рисперидоном.
Отримавши зображення з високою роздільною здатністю, вони змогли побачити, що рисперидон зв'язується з DRD2 абсолютно несподівано. Подальше обчислювальне моделювання, проведене дослідниками UCSF, показало, що режим зв'язування рисперидону був непередбачуваним. Вони виявили раніше невидиму кишеню на рецепторі, яка може бути націлена на створення більш селективних препаратів.
"Тепер, коли ми можемо побачити структурні відмінності між подібними рецепторами, такими як рецептори дофаміну D4 і DRD2, ми можемо передбачити нові методи створення сполук, які зв'язуються лише з DRD2, не взаємодіючи з десятками інших рецепторів мозку". сказав Деніел Вакер, доктор філософії, автор-кореспондент дослідження. "Це саме той тип інформації, який нам потрібен для того, щоб створити безпечніші та ефективніші терапевтичні засоби".
Нові висновки опубліковані в журналі Природа.
Джерело: Університет охорони здоров’я Північної Кароліни
