Дослідження на мишах визначає нову мету лікування депресії
Хоча дослідження проводилось на мишах, мозкова ланцюг, задіяний у цьому новому шляху, в основному ідентичний між гризунами та людьми, збільшуючи шанси, що результати можуть вказувати на нові методи лікування депресії та інших розладів, відзначають дослідники.
Хоча кожен шостий американець, ймовірно, страждає від депресії протягом усього життя, нинішні препарати або є недостатніми, або в кінцевому підсумку припиняють роботу у 50 відсотків пацієнтів, зазначили Роберт Маленка, доктор медичних наук, професор Ненсі Френд Притцкер. Психіатрія та поведінкові науки.
"Це може бути тому, що всі сучасні ліки від депресії діють за однаковими механізмами", - сказав він. «Вони підвищують рівень тієї чи іншої з двох невеликих молекул, які деякі нервові клітини мозку використовують для сигналізації один одного. Для кращого лікування існує велика потреба більш детально зрозуміти біологію мозку, яка лежить в основі симптомів депресії ".
Маленка є старшим автором нового дослідження, опублікованого в Природа, який показує, як гормон, як відомо, впливає на апетит, вимикає здатність мозку відчувати задоволення, коли тварина переживає стрес.
Гормон, меланокортин, сигналізує про схему винагороди мозку, яка еволюціонувала, щоб спрямовувати тварин до ресурсів, поведінки та середовища - таких як їжа, секс та тепло - що покращує їхні перспективи на виживання.
Конкретні причини депресії недостатньо зрозумілі, стверджують дослідники. Лабораторного тесту на депресію не існує - діагноз базується головним чином на власних повідомленнях пацієнтів про млявість, зневіру, відчай та порушення апетиту та сну, - але основним симптомом є ангедонія, також відома як блюз.
Однак у пошуках нових сполук для боротьби з депресією розробники наркотиків зазвичай використовують тести поведінки мишей, які можуть не відображати справді цю ключову особливість депресії, а також можуть обмежити пошук ефективних ліків, за словами Маленки.
Для цього дослідження Маленка та його колеги замість цього перевірили здатність миші відчувати задоволення. В інший відступ від більш поширеної практики досліджень депресії, вчені провели свої поведінкові вимірювання після того, як піддали мишей хронічному стресу, а не просто поставили нормальних мишей в одну стресову ситуацію.
Дослідник спеціально зазначає тест на "примусове плавання", коли вчені кидають гризуна у воду і вимірюють, скільки часу потрібно тварині, щоб відмовитись від плавання - результат, який передбачається вказувати на "поведінковий відчай".
Дослідники кажуть, що це припущення є червоною оселедцем, оскільки воно породжує душевний стан - відчай - щурам та мишам.
Натомість дослідники вирішили використовувати хронічно стресованих мишей, щоб дослідити дію природної молекули - меланокортину.
"Кілька розсіяних досліджень припустили, що хронічний стрес підвищує рівень меланокортину в мозку", - сказала Маленка. «І було відомо, що стресові тварини збільшили кількість рецепторів до меланокортину в ядрі accumbens», що є ключовою областю схеми винагород.
Однак досі не було відомо, чи насправді меланокортин впливав на ядро accumbens чи як, сказав він. "Ми хотіли це з'ясувати, оскільки нам було цікаво, чи можна, модулюючи активність меланокортину за допомогою препарату, полегшити або запобігти головному симптому депресії", - пояснив він.
Команда Маленки піддавала мишей хронічному стресу, утримуючи їх на три-чотири години на день у маленьких пробірках із отворами в них для потоку повітря протягом восьми днів.
Потім мишей піддавали тесту на перевагу сахарози, який часто застосовували в лабораторіях. Дослідники зазначають, що якщо ви даєте мишам вибір між водою та водою, що містить розчинений цукор, вони зазвичай вибирають цукрову воду. Однак миші з хронічним стресом втрачають цю перевагу, як і люди, які страждають депресією, втрачають радість у своєму житті.
Маленка повідомляє, що стресове ув'язнення явно зменшило перевагу мишей до цукрової води перед простою водою. Тварини також втратили від п'яти до 10 відсотків ваги свого тіла, що є ще одним частим симптомом депресії, сказав він.
Дослідники також використовували електрофізіологічні, біохімічні та генно-передавальні методи для розмежування точних схем мозку, що беруть участь у стресових поведінкових змінах, аж до молекулярного рівня.
Наприклад, вчені детально вивчили нервові клітини в ядрі, яке містить рецептори до меланокортину.
Вчені виявили, що як хронічний стрес, так і безпосереднє введення меланокортину зменшують силу сигналу деяких крихітних електрохімічних контактів, відомих як синапси, на наборі нервових клітин в ядерному нагромадженні, що містять рецептори до меланокортину. Коли ці рецептори були вилучені, те саме стресове утримання більше не спричиняло змін у синапсах цих нервових клітин.
У той же час, не дивлячись на тижневий стресовий досвід, мишам було вподобано цукор, і тварини більше не втрачали вагу.
Потім дослідники замінили воду кокаїном. Вони отримали ті самі результати з кокаїном, що й у своїх попередніх експериментах, що є додатковим свідченням того, що хронічні стресові зміни мозку внаслідок дії меланокортину змушують тварину втрачати здатність відчувати задоволення, стверджують дослідники.
Крім того, Маленка та його соратники продемонстрували, що мозкова схема, що передає послаблене послаблення меланокортину повідомлення в схему винагороди, працює незалежно від схеми, відповідальної за те, щоб миша здалася, коли гра стає занадто жорсткою. Маніпулюючи пов'язаним з меланокортином шляхом в nucleus accumbens, не впливало на продуктивність мишей у тесті примусового плавання, зазначають дослідники, відзначаючи, що стресові миші здавались так само легко, коли рецептори меланокортину в їх накопичуваному ядрі виснажувались, як тоді, коли вони не були.
Шлях меланокортину вже цікавить фармацевтичні компанії, сказала Маленка, оскільки він, як видається, бере участь у розладах апетиту. Це означає, що компанії вже мають у своєму розпорядженні імітатори та інгібітори меланокортину, які можуть бути використані в клінічних тестах, щоб визначити, чи керує сигналізація меланокортину у пацієнтів полегшенням ангедонії, сказав він.
Це може мати наслідки поза лікування депресії, оскільки ангедонія проявляється в інших нервово-психічних синдромах, таких як шизофренія, а також у невиліковно хворих людей, які втратили надію, підсумував він.
Джерело: Медичний центр Стенфордського університету
