Модель миші пояснює побічні ефекти ліків, що застосовуються при хворобі Паркінсона
Найефективнішим методом лікування хвороби Паркінсона є тривале вживання ліків під назвою L-DOPA або леводопа. На жаль, поширеним побічним ефектом препарату є проблема руху, яка називається дискінезією. Часто цей побічний ефект є таким же виснажливим, як і сама хвороба Паркінсона.
У новому дослідженні тепер дослідники виявили, чому тривале використання L-DOPA (леводопи) призводить до дискінезії.
Використовуючи новий метод маніпулювання нейронами на мишачій моделі Паркінсона, дослідницька група Колумбійського університету (CUMC) виявила, що дискінезія виникає, коли певні нервові клітини (стриатоніграл) стають менш чутливими до ГАМК, гальмівного нейромедіатора.
Експерти вважають, що цей висновок свідчить про те, що можливо можливо модулювати активність цих нейронів, щоб запобігти або затримати цей відключаючий побічний ефект.
Стаття, що пояснює знахідку, була опублікована нещодавно в Інтернет-виданні журналу Нейрон.
Хвороба Паркінсона - прогресуючий нейродегенеративний розлад. Клітини мозку гинуть у різних відділах мозку, особливо в регіоні, який називається чорна речовина.
Саме в чорній речовині утворюється нейромедіатор, який називається дофамін - речовина, яка допомагає нервовим клітинам нормально працювати. Коли дофаміну недостатньо або його не вистачає, нейрони спрацьовують ненормально, погіршуючи здатність людини керувати рухами.
"Хоча хвороба Паркінсона не виліковна, вона піддається лікуванню за допомогою L-DOPA, який перетворюється в дофамін в мозку", - сказав керівник дослідження Девід Л. Сульцер, доктор філософії.
"Однак, приймаючи L-DOPA допомагає пацієнтам нормально рухатися, у багатьох людей це зрештою викликає неконтрольовані надмірні рухи". За оцінками, хвороба Паркінсона вражає близько одного мільйона людей у США та до 10 мільйонів у всьому світі.
Більшість досліджень причини дискінезії у Паркінсона зосереджувались на рецепторах дофаміну, які залишаються в мозку, які з часом надмірно реагують на терапію L-DOPA. Однак команда CUMC вирішила розглянути, як нейрони базальних гангліїв регулюють рух за відсутності дофаміну.
"Нейрони дофаміну модулюють базальні ганглії", - пояснив провідний автор Андерс Боргквіст, доктор філософії, докторант в лабораторії доктора Сульцера. "І оскільки ця схема все ще працює у пацієнтів з хворобою Паркінсона, давно підозрювали, що інші частини схеми поводяться ненормально при цій хворобі".
Однак вченим не вистачало способу стимулювати селективні частини базальних гангліїв для оцінки того, що відбувалося, коли дофамін більше не доступний. Команда CUMC застосувала нову форму оптогенетики, техніку, яка використовує світло для контролю нейронів, генетично сенсибілізованих до світла, і виявила, що після тривалої втрати дофаміну стриатонігральні нейрони втрачають здатність реагувати на нейромедіатор GABA (гамма- аміномасляна кислота). Цей ефект не був виявлений при короткочасній втраті дофаміну.
"Коли стриатонігральні нейрони працюють нормально, вони діють як гальмо базальних гангліїв, фактично припиняючи небажані рухи", - сказав доктор Сульцер.
«Але коли спостерігається втрата дофаміну, як при Паркінсоні, стриатонігральні нейрони намагаються компенсувати і, зрештою, втрачають свою реакцію на ГАМК. Наша гіпотеза полягає в тому, що коли до системи додається L-DOPA, ви втрачаєте здатність фільтрувати або вимикати небажані рухи ».
"Наші результати свідчать про те, що рецептори ГАМК і ГАМК все ще присутні в стриатонігральних нейронах", - сказав доктор Боргквіст.
"Тоді виникає питання, чому вони не функціональні? Я думаю, що ми, або інша лабораторія, врешті знайдемо відповідь. У будь-якому випадку, мається на увазі, що цей дефект можна виправити, і це означало б, що ми могли запобігти або, принаймні, затримати дискінезію, щоб пацієнти могли продовжувати використовувати L-DOPA ".
"У пацієнтів не розвивається дискінезія на ранніх стадіях хвороби Паркінсона, а лише через кілька років захворювання", - сказав доктор медичних наук Стенлі Фан.
«Основною причиною, чому ці пацієнти хочуть відкласти початок терапії L-DOPA, є уникнення цих дискінезій якомога довше. Ці нові відкриття відкривають можливі способи лікування або запобігання дискінезій. Якби такі методи лікування були знайдені, пацієнти, мабуть, прагнули б пройти раннє лікування та швидше поліпшити якість свого життя ».
Дослідники також вважають, що крім стриатонігральних нейронів будуть виявлені й інші механізми, які сприяють дискінезії, пов’язаній з Паркінсоном.
Джерело: Медичний центр Колумбійського університету
