Дослідження миші розкриває генетичні підказки до тривоги

Дослідники з Чиказького університету виявили зв'язок між побічним продуктом метаболізму та мозковою діяльністю, що може призвести до нових методів лікування тривоги та інших психічних розладів.

Випробовуючи роль гена під назвою Glo1 у тривожності, вчені виявили новий інгібуючий фактор мозку: побічний продукт метаболізму метилгліоксаль (MG). Дослідження, опубліковане в Журнал клінічного дослідженнявиявив, що тварини з кількома копіями гена Glo1 частіше виявляють подібну до тривоги поведінку під час лабораторних досліджень, сказав Абрахам Палмер, доктор філософії, доцент кафедри генетики людини в Університеті Чикаго та старший автор дослідження .

"Ми показали, що Glo1 причинно пов'язаний із поведінкою, схожою на тривогу, а не просто співвідноситься", - сказав він.

Подальші експерименти показали, що Glo1 підвищує поведінку, подібну до тривожності, знижуючи рівень MG. Коли дослідники інгібували Glo1 або підвищували рівень MG, це зменшувало поведінку тривожності.

У 2005 р. Порівняння різних штамів мишей виявило зв'язок між поведінкою, подібною до тривоги, та Glo1, геном, що кодує метаболічний фермент гліоксилазу 1. Однак подальші дослідження ставили під сумнів зв'язок та відсутність очевидного зв'язку між гліоксилазою 1 та функцією мозку або поведінка зробила деяких вчених скептичними, на думку дослідника.

"Коли люди виявляють ген, їм завжди найкомфортніше, коли вони виявляють те, що вже знали", - сказав Палмер. "Насторожуючим було те, що було виявлено щось, чого ніхто не знав, і тому, здавалося, менше шансів бути насправді правильним".

Дослідження лабораторії Палмера 2009 року показало, що відмінності в експресії Glo1 між штамами миші були пов’язані з варіантами кількості копій, коли сегмент геному, що містить ген, повторюється кілька разів. Щоб перевірити цю гіпотезу, провідний автор Маргарет Дістлер вставила дві, вісім або 10 копій гена Glo1 в лінії миші. Потім вона провела експерименти, такі як тест на відкритому полі, в ході якого дослідники вимірюють, скільки часу проводить миша в центрі арени проти вздовж стін, щоб виявити зміни тривоги.

Результати підтвердили, що миші з більшою кількістю копій гена Glo1 виявляли вищу поведінку, схожу на тривогу, зазначають дослідники.

"Це перше дослідження, яке показало, що саме варіант із номером копії може змінити вираз та поведінку Glo1", - сказав Дістлер, доктор медичних наук. студент Програми підготовки вчених-медиків Школи медицини Прицкера.

Потім дослідники вирішили розгадати таємницю того, як Glo1 впливає на поведінку, схожу на тривогу. Основною функцією Glo1 є метаболізм та зниження клітинних рівнів MG, відходів гліколізу. Дістлер дав протилежний ефект, вводячи МГ для штучного підвищення рівня мозку, виявивши, що підвищення рівня МГ швидко зменшує симптоми тривожності у мишей.

«Метилгліоксал змінив поведінку протягом 10 хвилин після прийому, а це означає, що він швидко починається. Це не змінює експресію генів і не має довгострокових наслідків за течією », - сказав Дістлер. "Це був наш перший прорив".

Недовгий час припускав, що MG може мати прямий вплив на нейрональну активність, сказала вона. MG також продемонстрував седативний ефект у високих дозах, що є відмінною рисою препаратів, що активують гальмівні рецептори ГАМК на нейронах, додають дослідники. У співпраці з доктором наук Лі Плант, який зараз працює в Університеті Брандейса, дослідники продемонстрували, що MG активує рецептори GABA-A на нейронах, раніше невідомий механізм гальмування.

"Це зовсім інша система, яка прив'язує нейрональний гальмівний тонус до метаболічної активності", - сказав Палмер. "Виявляється, що метилгліоксал, який існує з тих пір, як розвинувся гліколіз, також діє на ці рецептори, і цього ніхто не знав".

Занепокоєння зазвичай лікують препаратами, що активують рецептор ГАМК-А, такими як бензодіазепіни та барбітурати, які схильні до зловживань та небезпечних побічних ефектів. Дослідники висунули теорію, що орієнтування на взаємодію Glo1 / MG може забезпечити більш виборчу стратегію зменшення тривожності шляхом тонкого впливу на гальмівний тонус.

"Агенти рецепторів ГАМК-А, які вже є там, мають багато побічних ефектів, таких як седація та переохолодження, а також висока відповідальність за зловживання", - сказав Дістлер. «Не виключено, що прийом інгібітора Glo1 призведе до підвищення рівня MG до певного максимуму. Ви можете мати більше конкретності, враховуючи те, що ви активуєте вже існуючу систему, а не просто викидаєте метилгліоксаль або якийсь інший агент рецептора ГАМК-А у мозок ".

Попередні експерименти з маломолекулярним інгібітором Glo1 підтримали теорію. Ін’єкції інгібітора, розроблені Джоном Терміні в Науково-дослідному інституті Бекмана міста Надії, зменшили симптоми, схожі на тривожність у мишей.

"Це інший спосіб ураження цих рецепторів ГАМК-А", - сказав Палмер. "Ми ще не визначилися, чи це кращий спосіб зробити це, але це, безумовно, інакше, і це дає нам унікальний кут атаки на цю систему та потенційні переваги, які нам ще належить оцінити".

Такий препарат може також бути корисним для лікування епілепсії та розладів сну, коли препарати ГАМК-А показали успіх, додав він.

Хоча терапевтичний потенціал ще не визначений, дослідження розмиває туман навколо ролі Glo1 у тривожності, додаючи поведінкові та клітинні докази, зазначають дослідники.

"Приємно те, що ми почали з дослідницьких, відкритих генетичних досліджень на мишах, і зараз ми потрапили у фундаментальну нову фізіологію, яку ніхто раніше не оцінював і не складав", - сказав Палмер. "Зараз ми починаємо збирати плоди цих видів генетичних досліджень, щоб збагатити наше розуміння більш класичних аспектів біології".

Джерело: Медичний центр Чиказького університету