Дослідження може відкрити нові шляхи для наркотиків БАС
Дослідники Медичної школи Університету Північної Кароліни (UNC) визначили структуру токсичних скупчень білків, які вважаються важливими при аміотрофічному бічному склерозі (АЛС), також відомому як хвороба Лу Геріга, смертельний нейродегенеративний стан.
Результати нового дослідження можуть стати вирішальним кроком на шляху розробки ліків, щоб зупинити утворення скупчень і зупинити прогресування хвороби, на думку дослідників.
Ліки від БАС та інших нейродегенеративних захворювань давно уникали вчених, здебільшого тому, що їх причини невідомі.
«Однією з найбільших загадок в галузі охорони здоров’я є те, як вирішити нейродегенеративні захворювання. На відміну від багатьох видів раку та інших захворювань, ми в даний час не маємо важелів проти цих нейродегенеративних захворювань », - сказав старший автор дослідження, Микола Дохолян, доктор філософії, заслужений професор біохімії та біофізики при UNC.
"Це дослідження є великим проривом, оскільки воно проливає світло на походження смерті рухових нейронів і може бути дуже важливим для розкриття наркотиків".
Пацієнти з БАС страждають на поступовий параліч та ранню смерть в результаті втрати рухових нейронів, які мають вирішальне значення для руху, розмови, ковтання та дихання.
Дослідження фокусується на підмножині випадків ALS - за оцінками, від одного до двох відсотків -, які пов'язані з варіаціями білка, відомого як SOD1. Однак навіть у пацієнтів без мутацій гена SOD1 показано, що цей білок утворює потенційно токсичні скупчення.
Дослідники виявили, що білок утворює тимчасові грудочки з трьох, відомих як "тример", і що ці грудочки здатні вбивати клітини, схожі на моторні нейрони, вирощені в лабораторії.
"Це важливий крок, тому що ніхто точно не знав, які токсичні взаємодії стоять за смертю рухових нейронів у пацієнтів з БАС", - сказала Елізабет Проктор, доктор філософії, аспірант лабораторії Дохоляна на момент дослідження та дослідження. перший автор статті.
"Знаючи, як виглядають ці тримери, ми можемо спробувати розробити препарати, які зупинять їх утворення, або секвеструють, перш ніж вони можуть завдати шкоди", - сказала вона. "Ми дуже раді можливостям".
Дослідники обнуляли рівень SOD1 після генетичних мутацій, що впливають на білок, на зв’язок з ALS на початку 1990-х. Але точну форму агрегованого білка, який відповідає за вбивство нейронів, було важко визначити, і багато згустків, які вважаються токсичними, розпадаються майже відразу, як тільки утворюються, що робить їх надзвичайно важкими для вивчення, відзначили дослідники.
"Вважається, що частиною того, що робить їх настільки токсичними, є їх нестабільність", - сказав Проктор, який зараз є докторантом у Массачусетському технологічному інституті. "Їх нестабільна природа робить їх більш реактивними з частинами клітини, на які вони не повинні впливати".
До цього часу дослідники не знали, як виглядають ці швидкоплинні грудочки або як вони можуть впливати на клітини.
Щоб розкрити таємницю, дослідницька група використовувала комбінацію обчислювального моделювання та експериментів в живих клітинах.
Проктор два роки розробляв власний алгоритм для визначення структури тримерів, аспект дослідження, який Дохолян назвав "видатним турніром". Він описав це як подібне до картографування структури кулі пряжі після того, як взяв фрагменти лише самого зовнішнього шару, а потім з'ясував, як вони поєднуються між собою.
Після створення структури команда ще кілька років розробляла методи для перевірки впливу тримерів на клітини, подібні до моторних нейронів, вирощені в лабораторії. Результати були чіткими: білки SOD1, які були щільно зв’язані з тримерами, були летальними для рухових нейроноподібних клітин, тоді як не згущені білки SOD1 - ні, за словами дослідників.
Дослідники планують додатково дослідити "клей", який утримує тримери, щоб знайти препарати, які могли б їх розбити або утримати від утворення.
Крім того, ці висновки можуть допомогти пролити світло на інші нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера та Паркінсона, відзначають дослідники.
"Існує багато подібностей між нейродегенеративними захворюваннями", - сказав Дохолян. "Те, що ми знайшли тут, схоже, підтверджує те, що вже відомо про хворобу Альцгеймера, і якщо ми зможемо з'ясувати більше про те, що тут відбувається, ми могли б потенційно відкрити основи, щоб зрозуміти коріння інших нейродегенеративних захворювань".
Дослідження, що фінансується за рахунок грантів Національного інституту охорони здоров’я, було опубліковане в Праці Національної академії наук.
Джерело: Університет охорони здоров’я Північної Кароліни
