Відкриття клітин може допомогти в боротьбі з деменцією

Вчені виявили раніше невиявлені зміни, що відбуваються на клітинному рівні при деменції та хворобі рухових нейронів. Професор Кріс Міллер з Королівського коледжу Лондона, Великобританія, та його команда дослідили молекулярний "ешафот", який дозволяє взаємодіяти важливим частинам клітин тіла.

Вони досліджували клітинні компоненти, які беруть участь у цій структурі, і називаються мітохондріями та ендоплазматичним ретикулумом (ER). Мітохондрії виробляють енергію для клітини, а ER виробляє білки і зберігає кальцій для клітинної сигналізації. Разом вони утворюють тісні структурні зв'язки, які полегшують багато функцій клітини.

Мітохондрії отримують кальцій, важливу сигнальну молекулу всередині нервових клітин, з ЕР, щоб вони могли виробляти енергію. Але занадто багато кальцію завдає шкоди, тому надходження кальцію доводиться дуже ретельно контролювати.

Мітохондрії та ЕР часто фізично пов’язані білками, і коли сигнал кальцію між мітохондріями та ЕР йде не так, це може спричинити лобно-скроневу деменцію, другу найпоширенішу форму деменції, та нейродегенеративні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз (форма рухового нейрона захворювання). Але точні методи, за допомогою яких мітохондрії та ER пов'язані, були незрозумілими дотепер.

Лабораторні тести показали, що білок ER, який називається VAPB, зв'язується з білком мітохондрій, який називається PTPIP51, роблячи зв'язувальну "ешафот". Коли рівні білків VAPB і PTPIP51 підвищуються, мітохондрії та ER утворюють ще більш тісні зв'язки, стверджують команда.

В ході тестів на клітинах миші команда виявила, що більш високий рівень білка, який називається TPD-43, призвів до послаблення ешафотів між ER та мітохондріями. Це нагадує попередні висновки про те, що накопичення TDP-43 зазвичай спостерігається при лобно-скроневій деменції та аміотрофічному бічному склерозі.

Це також може розпочати процес захворювання на тестах на гризунах. Більше того, значення TDP-43 при цих захворюваннях підкреслюється дослідженнями, які показують, що мутації гена TDP-43 відповідають за стан деяких пацієнтів.

"На молекулярному рівні багато процесів псуються при деменції та хворобах рухових нейронів, і одна з головоломок, з якою ми стикаємось, полягає в тому, чи існує спільний шлях, що з'єднує ці різні процеси", - говорить професор Міллер.

"Наше дослідження показує, що розпушення цього" ешафоту "між мітохондріями та ER в клітині може бути ключовим процесом при нейродегенеративних захворюваннях, таких як деменція або хвороба рухових нейронів".

Зокрема, здається, надлишок TDP-43 спричиняє пошкодження ER-мітохондрійної ешафти через порушення сигнальних шляхів кальцію.

Команда сподівається, що їхні нові відкриття щодо TDP-43 та взаємодії VAPB / PTPIP51, що регулює зв'язки ER-мітохондрій, можуть допомогти "забезпечити нову потенційну ціль для розробки нових методів лікування цих руйнівних розладів". Їх звіт опублікований у журналі Природні комунікації.

Окреме поглиблене дослідження хвороби Альцгеймера та зв’язку ER-мітохондрій було проведено групою з Медичного центру Колумбійського університету, Нью-Йорк, Нью-Йорк. Вони провели лабораторні тести, які показали, що “змінена мітохондріальна комунікація ER лежить в основі Патогенез хвороби Альцгеймера ".

Вони додають, що багато змін, що спостерігаються у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, такі як підвищений рівень холестерину та глюкози, а також зміни клітинних мембран "є тими самими функціями, які пов'язані з зв'язками між ER та мітохондріями".

Ці зміни зазвичай спостерігаються у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Отже, ER-мітохондріальна комунікація "може зіграти невизнану до цього часу та вирішальну роль у патогенезі хвороби Альцгеймера, яка може допомогти нам краще зрозуміти цю руйнівну хворобу та може мати в собі потенційні цілі для нових стратегій лікування".

Подальші дослідження були проведені щодо сімейної хвороби Альцгеймера. Це рідкісна форма захворювання, яке, як правило, є більш важким і має ранній початок (менше 65 років). Здається, серед цих пацієнтів порушена взаємодія ЕР / мітохондрій. Здається, це є причиною проблем з руховою координацією в області мозочка мозку.

Інші дослідження виявили, що передача сигналів кальцію між мітохондріями та ЕР також помиляється при хворобі Паркінсона, дегенеративному захворюванні нервової системи. У цьому може бути винуватський білок, який називається альфа-синуклеїн.

Це було видно в мітохондріях / ЕР у зразках клітин та тканинах мозку людини та мишей, і виявлено, що вони утворюють липкі грудочки, відомі як тіла Леві, які закупорюють уражені нервові клітини.

"Ми вважаємо, що наші результати мають далекосяжні наслідки як для нашого розуміння альфа-синуклеїну, так і для лікування нейродегенеративних захворювань, що характеризуються аномальним накопиченням альфа-синуклеїну", - пишуть вони.

"Це відкриє абсолютно новий шлях для розробки ліків, які зберігають ці необхідні зв'язки".

Список літератури

Stoica, R. та співавт. Асоціації ER-мітохондрій регулюються взаємодією VAPB-PTPIP51 і порушуються ALDP / FTP-асоційованим TDP-43. Природні комунікації, 3 червня 2014 р. Doi: 10.1038 / ncomms4996

Район-Гомес, Е. та ін. Надрегульована функція мітохондрій-асоційованих мембран ER при хворобі Альцгеймера. Журнал EMBO, 5 листопада 2012 р., Doi: 10.1038 / emboj.2012.202.

Guardia-Laguarta, C. et al. α-синуклеїн локалізований в асоційованих з мітохондріями мембранах ER. Журнал неврології. 1 січня 2014 р. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.

Sepulveda-Falla, D. et al. Сімейна хвороба Альцгеймера, пов’язана з пресеніліном-1, змінює активність мозочка та гомеостаз кальцію. Журнал клінічних досліджень, Том 124, випуск 4, 1 квітня 2014 р., Doi: 10.1172 / JCI66407